オピオイド鎮痛薬の毒性：呼吸抑制、ヒスタミン放出、血行動態の変化、過敏症、セロトニン毒性

Toxicities of opioid analgesics: respiratory depression, histamine release, hemodynamic changes, hypersensitivity, serotonin toxicity.

• Brian A Baldo

抄録

オピオイドによる呼吸抑制は、生命を脅かす可能性があり、しばしばオピオイド使用の主な危険因子とみなされます。主な死因は、低酸素症と過呼吸を伴う心肺停止です。呼吸抑制は、中枢神経系の呼吸ニューロンに発現するオピオイドμ受容体を介して行われます。呼吸抑制を司る脳幹の主な部位である前Bӧtzinger複合体および傍腕複合体（Kӧlliker Fuse核を含む）に関する研究では、相反する知見や解釈が得られていたが、最近の研究では、神経細胞からμ受容体を欠失させることで、合意が得られつつある。オピオイド系鎮痛薬の中には、ヒスタミンを放出するものがあります。放出されたヒスタミンは、心拍数の増加による心拍出量の増加、心筋収縮力の増加、小血管の拡張作用による顔面紅潮、血管抵抗の減少、低血圧など、さまざまな臨床効果をもたらします。結果として生じる血行動態の変化は、マスト細胞とヒスタミン誘発性アナフィラキシー反応の間の機能的な違いを含む様々な変数のため、必ずしも血漿中のヒスタミン濃度と直接関係しているわけではありません。オピオイドによるヒスタミン放出は、気管支痙攣を引き起こすことはほとんどなく、通常量のオピオイドによって放出されるヒスタミンは、正常な患者においてアナフィラキシー反応を引き起こしたり、IgEを介した反応を引き起こすことはありません。オピオイドに対する過敏症は、主にいくつかの皮膚反応と、主にアナフィラキシーや蕁麻疹などのI型過敏症を伴うことがありますが、まれです。モルヒネ、コデイン、ヘロイン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィン、トラマドール、デキストロメトルファンに対する過敏症についてまとめています。2016年、FDAは、オピオイドとセロトニン症候群（CNSにおけるセロトニンのシナプス内濃度の上昇、セロトニン再取り込みの阻害、5-HT受容体の活性化に関連する毒性）との関連性に関するDrug Safety Communicationを発行しました。オピオイドは、特に他のセロトニン作動性薬剤と併用した場合、セロトニン中毒を引き起こす可能性があります。オピオイド鎮痛剤の使用が増加し、抗うつ剤や精神科の薬が広く処方されていることから、オピオイド治療を受けている患者にセロトニン中毒が発生する可能性が高いと考えられます。

Opioid-induced respiratory depression is potentially life-threatening and often regarded as the main hazard of opioid use. Main cause of death is cardiorespiratory arrest with hypoxia and hypercapnia. Respiratory depression is mediated by opioid μ receptors expressed on respiratory neurons in the CNS. Studies on the major sites in the brainstem mediating respiratory rate suppression, the pre-Bӧtzinger complex and parabrachial complex (including the Kӧlliker Fuse nucleus), have yielded conflicting findings and interpretations but recent investigations involving deletion of μ receptors from neurons have led to greater consensus. Some opioid analgesic drugs are histamine releasers. The range of clinical effects of released histamine include increased cardiac output due to an increase in heart rate, increased force of myocardial contraction, and a dilatatory effect on small blood vessels leading to flushing, decreased vascular resistance and hypotension. Resultant hemodynamic changes do not necessarily relate directly to the concentration of histamine in plasma due to a range of variables including functional differences between mast cells and histamine-induced anaphylactoid reactions may occur less often than commonly believed. Opioid-induced histamine release rarely if ever provokes bronchospasm and histamine released by opioids in normal doses does not lead to anaphylactoid reactions or result in IgE-mediated reactions in normal patients. Hypersensitivities to opioids, mainly some skin reactions and occasional type I hypersensitivities, chiefly anaphylaxis and urticaria, are uncommon. Hypersensitivities to morphine, codeine, heroin, methadone, meperidine, fentanyl, remifentanil, buprenorphine, tramadol, and dextromethorphan are summarized. In 2016, the FDA issued a Drug Safety Communication concerning the association of opioids with serotonin syndrome, a toxicity associated with raised intra-synaptic concentrations of serotonin in the CNS, inhibition of serotonin reuptake, and activation of 5-HT receptors. Opioids may provoke serotonin toxicity especially if administered in conjunction with other serotonergic medications. The increasing use of opioid analgesics and widespread prescribing of antidepressants and psychiatric medicines, indicates the likelihood of an increased incidence of serotonin toxicity in opioid-treated patients.