エピジェネティック時計によって決定される血液と骨格筋の加齢と、身体活動および身体機能との関連

Blood and skeletal muscle ageing determined by epigenetic clocks and their associations with physical activity and functioning.

抄録

本研究の目的は、血液と筋肉組織における異なる生物学的加齢推定値（すなわちエピジェネティック年齢）と、身体活動（PA）、身体機能、体組成との関連を調べることである。2つの独立したコホート（N=139とN=47）が含まれ、その年齢範囲は成人期（23～69歳）であった。全血と外側広筋のサンプルを採取し、DNAメチル化を分析した。ゲノムワイドのメチル化データと一般に利用可能なオンラインツールを用いて、4種類のDNAメチル化年齢（DNAmAge）を算出した。また、R-package 'MEAT'を用いて、新たな筋肉特異的メチル化年齢を推定した。PAは、質問票と加速度計を用いて測定した。心肺フィットネスと筋力を推定するためにいくつかのテストを実施した。体組成は二重エネルギーX線吸収法により推定した。血液と筋肉から推定されたDNAmAgeは、年代と高い相関を示したが、異なる年齢加速度推定値同士は弱い相関を示した。加齢ペースの一卵性双生児のペア内類似度は、筋肉（r=0.523-0.585）よりも血液（r=0.617-0.824）の方が高かった。年齢加速度推定値とPA、身体機能、体組成との関連は、両組織とも弱く、ほとんどが喫煙と性別によって説明された。筋肉特異的エピジェネティック時計MEATは、年代を予測するために開発されたものであり、機能的表現型と関連しなかった理由を説明しているのかもしれない。Horvathの時計とGrimAgeは、PAおよび関連する表現型との関連が弱く、PAが高いほど筋の生物学的老化が促進されることが示唆された。しかしこれは、実際の加齢の促進よりも、機能的な筋の加齢を測定するエピジェネティック時計アルゴリズムの能力の低さを反映しているのかもしれない。我々の結果によると、調査したエピジェネティック時計は、加齢やPAによって一般的に起こる生理学的適応に関して、筋の老化を推定する価値はかなり低い。したがって、筋組織特異的な加齢とその根底にある生物学的経路に関する洞察を得るためには、さらなる手法の開発が必要である。

The aim of this study was to investigate the correspondence of different biological ageing estimates (i.e. epigenetic age) in blood and muscle tissue and their associations with physical activity (PA), physical function and body composition. Two independent cohorts (N = 139 and N = 47) were included, whose age span covered adulthood (23-69 years). Whole blood and m. vastus lateralis samples were collected, and DNA methylation was analysed. Four different DNA methylation age (DNAmAge) estimates were calculated using genome-wide methylation data and publicly available online tools. A novel muscle-specific methylation age was estimated using the R-package 'MEAT'. PA was measured with questionnaires and accelerometers. Several tests were conducted to estimate cardiorespiratory fitness and muscle strength. Body composition was estimated by dual-energy X-ray absorptiometry. DNAmAge estimates from blood and muscle were highly correlated with chronological age, but different age acceleration estimates were weakly associated with each other. The monozygotic twin within-pair similarity of ageing pace was higher in blood (r = 0.617-0.824) than in muscle (r = 0.523-0.585). Associations of age acceleration estimates with PA, physical function and body composition were weak in both tissues and mostly explained by smoking and sex. The muscle-specific epigenetic clock MEAT was developed to predict chronological age, which may explain why it did not associate with functional phenotypes. The Horvath's clock and GrimAge were weakly associated with PA and related phenotypes, suggesting that higher PA would be linked to accelerated biological ageing in muscle. This may, however, be more reflective of the low capacity of epigenetic clock algorithms to measure functional muscle ageing than of actual age acceleration. Based on our results, the investigated epigenetic clocks have rather low value in estimating muscle ageing with respect to the physiological adaptations that typically occur due to ageing or PA. Thus, further development of methods is needed to gain insight into muscle tissue-specific ageing and the underlying biological pathways.