SARS-CoV-2感染のリスクにおける糖尿病と歯周病の関連性を懸念すべきか？系統的レビューと仮説

Should We Be Concerned about the Association of Diabetes Mellitus and Periodontal Disease in the Risk of Infection by SARS-CoV-2? A Systematic Review and Hypothesis.

抄録

この論文の目的は、歯周病（PD）および糖尿病（DM）とSARS-CoV-2感染リスクの増加の可能性との関係に関する既存のエビデンスを対比するために、文献の系統的レビューを行い、この相互作用がどのようにして起こりうるかを説明する仮説を確立することである。2020年1月1日から2021年3月21日まで、PubMed、Web of Science、Scopusの3つの電子データベースで文献検索を行い、歯周病のみ、または糖尿病との関連性があり、SARS-CoV-2感染との関連性を主要アウトカムとして報告している研究を探した。英語で発表された論文のみを対象とした。研究数が少ないため、歯周病、糖尿病、SARS-CoV-2感染の関係を証明する生物学的経路の可能性を示唆する理論的および臨床的証拠をすべて収集することにした。合計29件の論文から、12件が最終的なレビュー研究の対象となりました（レビュー5件、仮説2件、特集1件、展望1件、解説1件、症例対照研究1件、症例報告1件）。また、本システマティックレビュー論文では、歯周組織におけるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の発現によるPDと2型糖尿病（T2DM）の相関関係と、SARS-CoV-2の感染リスクについて仮説を立てています。T2DMは、インスリンの分泌や作用の変化により、高い血糖値を特徴とする代謝性疾患です。同様に、歯周炎とT2DMは双方向の関連性を持つ炎症性疾患であり、両疾患は同様の免疫調節カスケードとサイトカインプロファイルを有しています。ACE2は、レニン・アンジオテンシン系（RAS）の重要な構成要素であり、新型のSARS-CoV-2による細胞内への侵入の鍵となる因子である。ACE2は、肺や腎臓に広く分布していますが、興味深いことに、口腔内、主に舌や歯周組織にも多く分布しています。歯周組織のACE2は、健康と病気の間で重要な役割を果たしています。また、歯周病菌が繁殖し、炎症を起こしている環境では、ACE2/Ang-(1-7)/MasR軸がダウンレギュレートされている。しかし、糖尿病を併発していると、ACE2活性のバランスが変化し、T2DMに慢性的に見られる無秩序な血糖値によってACE2の発現が増加します。したがって、高血糖状態が続くと、歯周炎の発症リスクが高まり、T2DM患者の歯周組織でACE2の過剰発現が誘発され、これらの事象がSARS-CoV-2の感染や軽度から重度のCOVID-19の発症に必須となる可能性がある。この意味で、この関連性を裏付けるためには、無作為化比較試験が必要であることを指摘したい。

The objective of this article was to conduct a systematic review of the literature to contrast the existing evidence regarding the relationship between periodontal disease (PD) and diabetes mellitus (DM) with the possibly increased risk of SARS-CoV-2 infection, as well as to establish a hypothesis that explains the ways in which this interaction could take place. A literature search up from 1 January 2020 to 21 March 2021 was conducted in three electronic databases, namely, PubMed, Web of Science, and Scopus, in order to identify studies on periodontal disease alone or in conjunction with diabetes mellitus, reporting any relation with SARS-CoV-2 infection as a primary outcome. Only articles published in the English language were included. Due to the lack of studies, we decided to collect all the theoretical and clinical evidence suggesting a possible biological pathway evidencing the relationship among PD, DM, and SARS-CoV-2 infection. From a total of 29 articles, 12 were included for final review studies (five reviews, two hypotheses, one Special Issue, one perspective, one commentary, one case-control study, and one case report). In addition, this systematic review article hypothesizes the correlation between PD and type 2 diabetes mellitus (T2DM) by expression of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in periodontal tissue and the risk of SARS-CoV-2 infection. T2DM is a metabolic disorder characterized by high blood glucose levels resulting from altered insulin secretion or action. Likewise, periodontitis and T2DM are inflammatory disorders with a bidirectional association, and both diseases have a similar immunomodulatory cascade and cytokine profile. ACE2 is a crucial component of the renin-angiotensin system (RAS) and the key factor of entry in the cells by the new SARS-CoV-2. ACE2 is widely distributed in the lung and kidneys, and interestingly has a great distribution in the oral cavity, principally in the tongue and periodontal tissue. ACE2 in periodontal tissue plays a crucial role between health and disease. Moreover, the ACE2/Ang-(1-7)/MasR axis is downregulated in the dysbiotic and inflammatory periodontal environment. Nevertheless, the balance of ACE2 activity is modified in the context of concurrent diabetes, increasing the expression of ACE2 by the uncontrolled glycemia chronic in T2DM. Therefore, the uncontrolled hyperglycemia possibly increases the risk of developing periodontitis and triggering overexpression of ACE2 in periodontal tissue of T2DM patients, with these events potentially being essential to SARS-CoV-2 infection and the development of mild-to-severe form of COVID-19. In this sense, we would like to point out that the need for randomized controlled trials is imperative to support this association.