日本語AIでPubMedを検索
進行性または転移性RET変化甲状腺がん患者に対するPralsetinibの投与（ARROW）：マルチコホート、非盲検、登録制、第1/2相試験
Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study.
PMID: 34118198 DOI: 10.1016/S2213-8587(21)00120-0.
抄録
背景:
RETの発がん性変化は、甲状腺がんにおける重要な治療標的である。我々は、RET変化型甲状腺がん患者を対象に、高活性で選択的なRET阻害剤であるpralsetinibの安全性と抗腫瘍活性を評価することを目的とした。
BACKGROUND: Oncogenic alterations in RET represent important therapeutic targets in thyroid cancer. We aimed to assess the safety and antitumour activity of pralsetinib, a highly potent, selective RET inhibitor, in patients with RET-altered thyroid cancers.
方法は以下の通りです。:
13カ国、71施設で実施された第1/2相非盲検試験「ARROW」では、RET変異型甲状腺髄様がんおよびRET融合陽性甲状腺がんを含むRET変異型局所進行性または転移性固形がんで、Eastern Co-operative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが0-2（後にプロトコル修正により0-1に限定）の18歳以上の患者が登録されました。第2相試験の主要評価項目は、400mgの経口パルセチニブを1日1回、病勢進行、忍容性不良、同意撤回、治験責任医師の決定まで投与された患者を対象に、全奏功率（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours version 1.1、マスク付き独立中央審査）と安全性を評価しました。腫瘍反応は、以前にカボザンチニブもしくはバンデタニブ、またはその両方の投与を受けたことがあるか、標準治療を受ける資格がないRET変異甲状腺癌患者、および以前に治療を受けたRET融合陽性甲状腺癌患者を対象に評価し、安全性はRET変異甲状腺癌の全患者を対象に評価しました。この進行中の試験はclinicaltrials.gov（NCT03037385）に登録されており、この中間解析の時点でRET融合陽性甲状腺がん患者の登録が行われています。
METHODS: ARROW, a phase 1/2, open-label study done in 13 countries across 71 sites in community and hospital settings, enrolled patients 18 years or older with RET-altered locally advanced or metastatic solid tumours, including RET-mutant medullary thyroid and RET fusion-positive thyroid cancers, and an Eastern Co-operative Oncology Group performance status of 0-2 (later limited to 0-1 in a protocol amendment). Phase 2 primary endpoints assessed for patients who received 400 mg once-daily oral pralsetinib until disease progression, intolerance, withdrawal of consent, or investigator decision, were overall response rate (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours version 1.1; masked independent central review) and safety. Tumour response was assessed for patients with RET-mutant medullary thyroid cancer who had received previous cabozantinib or vandetanib, or both, or were ineligible for standard therapy and patients with previously treated RET fusion-positive thyroid cancer; safety was assessed for all patients with RET-altered thyroid cancer. This ongoing study is registered with clinicaltrials.gov, NCT03037385, and enrolment of patients with RET fusion-positive thyroid cancer was ongoing at the time of this interim analysis.
FINDINGS:
2017年3月17日から2020年5月22日の間に、RET変異型の髄質甲状腺がん患者122人とRET融合陽性甲状腺がん患者20人が登録された。ベースラインで測定可能な疾患を有し、2019年7月11日（有効性解析のための登録カットオフ）までにプラルセチニブの投与を受けた患者のうち、全奏効率は、治療歴のあるRET変異型髄様甲状腺がん患者では21例中15例（71％）（95％CI 48-89）、カボザンチニブまたはバンデタニブの投与歴のある患者では55例中33例（60％）（95％CI 46-73）であった。またはその両方を受けた患者では55人中33人（60％）、RET融合陽性の甲状腺がん患者では9人中8人（89％）（95％CI 52-100）であった（各グループですべての奏効が確認された）。2020年5月22日までに登録されたRET融合型甲状腺がん患者に共通する（10％以上）グレード3以上の治療関連有害事象は、高血圧（142名中24名［17％］）、好中球減少（19名［13％］）、リンパ球減少（17名［12％］）、貧血（14名［10％］）でした。治療に関連する重篤な有害事象は21名（15％）に報告され、そのうち最も頻度の高い（2％以上）ものは肺炎（5名［4％］）であった。5名（4％）の患者が治療関連イベントにより中止した。治療関連の有害事象により死亡した患者は1名（1％）であった。
FINDINGS: Between Mar 17, 2017, and May 22, 2020, 122 patients with RET-mutant medullary and 20 with RET fusion-positive thyroid cancers were enrolled. Among patients with baseline measurable disease who received pralsetinib by July 11, 2019 (enrolment cutoff for efficacy analysis), overall response rates were 15 (71%) of 21 (95% CI 48-89) in patients with treatment-naive RET-mutant medullary thyroid cancer and 33 (60%) of 55 (95% CI 46-73) in patients who had previously received cabozantinib or vandetanib, or both, and eight (89%) of nine (95% CI 52-100) in patients with RET fusion-positive thyroid cancer (all responses confirmed for each group). Common (≥10%) grade 3 and above treatment-related adverse events among patients with RET-altered thyroid cancer enrolled by May 22, 2020, were hypertension (24 patients [17%] of 142), neutropenia (19 [13%]), lymphopenia (17 [12%]), and anaemia (14 [10%]). Serious treatment-related adverse events were reported in 21 patients (15%), the most frequent (≥2%) of which was pneumonitis (five patients [4%]). Five patients [4%] discontinued owing to treatment-related events. One (1%) patient died owing to a treatment-related adverse event.
解釈:
Pralsetinib は RET 変異型甲状腺がん患者にとって，新しい，忍容性の高い，強力な 1 日 1 回の経口治療薬である．
INTERPRETATION: Pralsetinib is a new, well-tolerated, potent once-daily oral treatment option for patients with RET-altered thyroid cancer.
資金提供:
ブループリント・メディシンズ
FUNDING: Blueprint Medicines.
Copyright © 2021 Elsevier Ltd. All rights reserved.