エピジェネティック時計GrimAgeは遺伝的影響とは無関係に死亡率を予測するか：高齢女性双生児ペアにおける18年間の追跡調査

Does the epigenetic clock GrimAge predict mortality independent of genetic influences: an 18 year follow-up study in older female twin pairs.

抄録

背景:

エピジェネティック時計はDNAメチル化（DNAm）に基づいている。この時計は生物学的老化や早すぎる死亡のマーカーとして有用であることが示唆されている。エピジェネティックな老化と死亡率の変動は遺伝的要因によって説明されるため、この関連は遺伝的要因の共有によっても説明される可能性がある。われわれは、エピジェネティック老化の加速と死亡率との関連に対する遺伝的要因、生活習慣要因（喫煙、飲酒、身体活動、慢性疾患、肥満度）および教育の影響を、縦断的双生児デザインを用いて調査した。一般に公開されているオンラインツールを利用し、18年間の死亡率追跡開始時に63～76歳のフィンランド人双生児姉妹413人を対象に、2つのエピジェネティック時計Horvath DNAmAgeとDNAm GrimAgeを用いてエピジェネティック年齢を算出した。エピジェネティック年齢加速度は、エピジェネティック年齢を年代（それぞれAA、AA）に推定した線形回帰モデルの残差として算出した。Cox比例ハザードモデルを個人および双生児ペアについて実施した。

BACKGROUND: Epigenetic clocks are based on DNA methylation (DNAm). It has been suggested that these clocks are useable markers of biological aging and premature mortality. Because genetic factors explain variations in both epigenetic aging and mortality, this association could also be explained by shared genetic factors. We investigated the influence of genetic and lifestyle factors (smoking, alcohol consumption, physical activity, chronic diseases, body mass index) and education on the association of accelerated epigenetic aging with mortality using a longitudinal twin design. Utilizing a publicly available online tool, we calculated the epigenetic age using two epigenetic clocks, Horvath DNAmAge and DNAm GrimAge, in 413 Finnish twin sisters, aged 63-76 years, at the beginning of the 18-year mortality follow-up. Epigenetic age acceleration was calculated as the residuals from a linear regression model of epigenetic age estimated on chronological age (AA, AA, respectively). Cox proportional hazard models were conducted for individuals and twin pairs.

結果:

個人ベースの解析の結果、AAが1標準偏差（SD）増加するごとに死亡率のハザード比（HR）が1.31（CI：1.13-1.53）増加した。その結果、AAと死亡率との有意な関連は示されなかった。ペアワイズ死亡率解析では、AAが1SD増加するごとにHRは1.50（CI：1.02-2.20）であった。しかし、喫煙を調整すると、HRは大幅に減少し、統計的に有意ではなかった（1.29；CI：0.84-1.99）。同様に、多変量調整モデルでもHR（1.42-1.49）は有意ではなかった。AAでは、有意でなかったHRは、二接合体ペアに比べて一接合体ペアで低かったが、AAでは接合体による系統的な差はなかった。さらに、四分位でのペアワイズ解析により、AAではペア内差の増大が高い全死亡リスクと関連していることが示された。

RESULTS: The results of the individual-based analyses showed an increased mortality hazard ratio (HR) of 1.31 (CI: 1.13-1.53) per one standard deviation (SD) increase in AA. The results indicated no significant associations of AA with mortality. Pairwise mortality analyses showed an HR of 1.50 (CI: 1.02-2.20) per 1 SD increase in AA. However, after adjusting for smoking, the HR attenuated substantially and was statistically non-significant (1.29; CI: 0.84-1.99). Similarly, in multivariable adjusted models the HR (1.42-1.49) was non-significant. In AA, the non-significant HRs were lower among monozygotic pairs in comparison to dizygotic pairs, while in AA there were no systematic differences by zygosity. Further, the pairwise analysis in quartiles showed that the increased within pair difference in AA was associated with a higher all-cause mortality risk.

結論:

結論として、DNAm GrimAgeは遺伝的影響とは独立した死亡率の強力な予測因子であることが示唆された。DNAmレベルを変化させることが知られており、DNAm GrimAgeアルゴリズムに組み込まれている喫煙は、エピジェネティック老化と死亡リスクとの関連を減弱させた。

CONCLUSIONS: In conclusion, the findings suggest that DNAm GrimAge is a strong predictor of mortality independent of genetic influences. Smoking, which is known to alter DNAm levels and is built into the DNAm GrimAge algorithm, attenuated the association between epigenetic aging and mortality risk.