Porphyromonas gingivalis (W83)の感染は、肥満および糖尿病マウスにアルツハイマー病様の病態を引き起こす

Porphyromonas gingivalis (W83) Infection Induces Alzheimer's Disease-Like Pathophysiology in Obese and Diabetic Mice.

抄録

背景:

歯周病や代謝性疾患は、生活の質、ひいては精神的な健康に悪影響を及ぼす。

BACKGROUND: Periodontal disease(s) and metabolic illnesses negatively impact the quality of life and, eventually mental health.

目的:

本研究では、Porphyromonas gingivalis（W83）の口腔内感染が、野生型の肥満・糖尿病（db/db）モデルマウスにおけるアルツハイマー病（AD）の病態生理の発症に及ぼす影響を調べた。

OBJECTIVE: This study investigated the effect of Porphyromonas gingivalis (W83) oral infection on the development of Alzheimer's disease (AD) pathophysiology in a wild-type obese, diabetic (db/db) mouse model.

研究方法:

db/dbマウスにP. gingivalisとFusobacterium nucleatumを16週間経口感染させるか、偽装感染させた。アミロイドβ（Aβ）と神経原線維変化（NFT）の存在は、銀含浸法を用いて評価し、続いてタウと神経炎症の免疫組織化学を行った。また，定量的リアルタイムPCR法を用いて184の遺伝子のmRNA量を測定し，Ingenuity Pathway Analysisにより発現量の異なる遺伝子を解析した。

METHODS: The db/db mice were either orally infected with P. gingivalis and Fusobacterium nucleatum or sham infected for 16 weeks. The presence of amyloid-β (Aβ) and neurofibrillary tangles (NFTs) were assessed using a silver impregnation technique and subsequently by immunohistochemistry for tau and neuroinflammation. The mRNA abundance of a panel of 184 genes was performed using quantitative real-time PCR, and the differentially expressed genes were analyzed by Ingenuity Pathway Analysis.

結果:

P. gingivalis感染マウスの組織切片の免疫組織化学（グリア細胞マーカー）では、AβプラークやNFTは認められなかったが、反応性のミクログリアやアストロサイトという形で神経炎症が認められた。また、海馬CAニューロンの肥厚した軸索には、細胞に加えて抗tau免疫陽性が顕著であった。インスリンシグナル伝達経路の重要な遺伝子（INSR、IGF1、IRS、IDE、PIK3R、SGK1、GYS、GSK3B、AKT1）のmRNA量が増加しており、P. gingivalisの経口感染によって脳のインスリン抵抗性が悪化する可能性があった。また、複数のキナーゼ、膜受容体、転写因子、炎症性メディエーターのmRNA量の増加は、細胞内カスケードの活性化を示唆しており、タウのリン酸化やAβの放出を引き起こす可能性があると考えられた。

RESULTS: While no Aβ plaques and NFTs were evident by silver impregnation, immunohistochemistry (glial cell markers) of the P. gingivalis-infected mice tissue sections exhibited neuroinflammation in the form of reactive microglia and astrocytes. Anti-tau immunopositivity, in addition to cells, was prominent in thickened axons of hippocampal CA neurons. The mRNA abundance of crucial genes in the insulin signaling pathway (INSR, IGF1, IRS, IDE, PIK3R, SGK1, GYS, GSK3B, AKT1) were upregulated, potentially exacerbating insulin resistance in the brain by P. gingivalis oral infection. Increased mRNA abundance of several kinases, membrane receptors, transcription factors, and pro-inflammatory mediators indicated hyperactivation of intracellular cascades with potential for tau phosphorylation and Aβ release in the same infection group.

おわりに:

P. gingivalis W83のdb/dbマウスへの感染は，歯周病を誘発してADの病態を再現する可能性のある疾患併発モデルとなる。

CONCLUSION: P. gingivalis W83 infection of db/db mice provides a disease co-morbidity model with the potential to reproduce AD pathophysiology with induced periodontal disease.