ビスホスホネート関連顎骨壊死に対するヒト臍帯マトリックス由来間葉系幹細胞の効果

Effect of Human Umbilical Cord Matrix-Derived Mesenchymal Stem Cells on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw.

抄録

背景:

ビスフォスフォネート関連顎骨壊死（BRONJ）は、骨粗鬆症やその他の悪性腫瘍の治療に広く使用されているビスフォスフォネート（BP）によって引き起こされる重篤な後遺症である。BRONJは、骨粗鬆症や悪性腫瘍の治療に広く用いられているビスフォスフォネート（BP）によって引き起こされる重篤な後遺症である。近年、ヒト臍帯由来間葉系幹細胞（hUC-MSC）は、様々な病気や怪我の治療に用いられている。本研究では、BRONJにおけるhUC-MSCの治療効果を調べることを目的とした。

BACKGROUND: Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) is a severe sequela caused by bisphosphonates (BPs), which are widely used to treat osteoporosis or other malignancies. However, the mechanism underlying BRONJ remains unclear. Recently, human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells (hUC-MSCs) have been studied for treatment of diverse diseases and injuries. This study aimed to investigate the therapeutic effects of hUC-MSCs in BRONJ.

研究方法:

METHODS: The therapeutic effects of hUC-MSCs were examined in rat bone marrow (rBM)-derived cells using cell viability, colony-forming, and real-time PCR assays and FACS for analyzing essential proinflammatory and bone regeneration markers in vitro. To demonstrate the in vivo therapeutic and adverse effects of transfused hUC-MSCs, micro-CT, H&E staining, IHC (Angiogenesis marker gene expression) staining, and parathyroid hormone (PTH)/calcium assay were conducted in a BRONJ-induced animal model.

結果:

hUC-MSCとの共培養により、BPにより誘発されたrBM由来細胞の細胞毒性と炎症が減少した。BP処理したrBM由来細胞では、hUC-MSCsとの共培養により、骨再生マーカー（RUNX2、OSX、BMP-2）の発現量が有意に増加した。BPによるrBM由来細胞のRANKL/OPG発現比の異常な変化は、hUC-MSCによって正常化した。これらのin vitroの結果と同様に、BRONJ誘発動物モデルにおいて、輸血されたhUC-MSCはBRONJを顕著に減少させ、損傷した粘膜を有意に治癒させた。この動物は、腎臓構造の深刻な破壊と、血清PTHおよびカルシウムレベルの上昇を示したが、hUC-MSCの輸血によって有意に正常化した。

RESULTS: BP-induced cytotoxicity and inflammation in rBM-derived cells decreased, after co-culture with hUC-MSCs. The expression levels of bone regeneration markers (RUNX2, OSX, and BMP-2) significantly increased in BP-treated rBM-derived cells, after co-culture with hUC-MSCs. The BP-induced abnormal shift in RANKL/OPG expression ratio in rBM-derived cells was normalized by hUC-MSCs. Consistent with these in vitro results, transfused hUC-MSCs markedly decreased BRONJ and significantly healed injured mucosa in the BRONJ-induced animal model. The animals exhibited serious destruction of the kidney structure and increases in serum PTH and calcium levels, which were significantly normalized by hUC-MSC transfusion.

おわりに:

hUC-MSCは、in vitroおよびin vivoにおいて、抗細胞毒性、抗炎症活性、および骨再生の回復能力により、BRONJに対して治療効果を発揮した。

CONCLUSION: hUC-MSCs exerted therapeutic effects on BRONJ in vitro and in vivo through their anti-cytotoxicity, anti-inflammatory activity and ability to recover bone regeneration.