メトトレキサート誘発性粘膜炎に対するビタミンDとIL-22の治療効果（マウス

Therapeutic effects of vitamin D and IL-22 on methotrexate-induced mucositis in mice.

抄録

粘膜炎は、がん治療や移植の条件付け療法でよく見られる副作用である。粘膜炎の管理には、口腔衛生、抗炎症剤、抗アポトーシス剤、細胞保護剤、抗酸化剤、凍結療法、理学療法、成長因子など、さまざまなアプローチがある。新規で安価な治療法、あるいは現在利用可能な治療法の改善の余地があります。ビタミンDは、Th17や自然リンパ系細胞などの粘膜常駐細胞集団や重要な粘膜サイトカインIL-22を制御することが明らかになっているが、その治療効果は前臨床マウスモデルでは検証されていない。本研究では、化学療法誘発性粘膜炎のマウスモデルにおいて、ビタミンD注射とIL-22の過剰発現による治療効果を検証することを目的とした。Balb/cマウスにビタミンDを毎日腹腔内に注射し、メトトレキサートで粘膜炎を誘発した。別のグループには、IL-22プラスミドを流体力学的な遺伝子導入で投与した。体重減少と腸の病理組織学、サイトカインIL-22、IL-17A、GM-CSF、IL-23、IFN-γ、TNF-α、IL-10の腸内レベル、腸の扁平上皮B細胞、好中球、全自然リンパ球の数を定量化した。ビタミンDを毎日注射すると、対照群に比べて腸の炎症が改善され、腸内のIL-22レベルが上昇した。IL-22を一時的に過剰発現させることで、腸内のIL-22はわずかに増加したが、粘膜炎からの有意な保護は得られなかった。我々の知る限り、粘膜炎の動物モデルを用いて、ビタミンDとIL-22の補給による治療効果を実験的に示したのはこれが初めてであり、ビタミンDに関する結果は、ヒトの粘膜炎患者を対象としたさらなる試験にメリットがあることを示唆している。

Mucositis is a common side effect of cancer therapies and transplant conditioning regimens. Management of mucositis involves multiple approaches from oral hygiene, anti-inflammatory, anti-apoptotic, cytoprotective, and antioxidant agents, to cryo-therapy, physical therapy, and growth factors. There is room for novel, affordable treatment options, or improvement of currently available therapies. Vitamin D has been shown to regulate mucosa-resident cell populations such as Th17 or innate lymphoid cells and critical mucosal cytokine IL-22; however, their therapeutic potential has not been put to test in preclinical mouse models. In this study, we aimed to test the therapeutic potential of vitamin D injections and IL-22 overexpression in a murine model of chemotherapy-induced mucositis. Balb/c mice were given daily intraperitoneal injections of vitamin D. Mucositis was induced by methotrexate. Another group received IL-22 plasmid via hydrodynamic gene delivery. Weight loss and intestinal histopathology, intestinal levels of cytokines IL-22, IL-17A, GM-CSF, IL-23, IFN-γ, TNF-α, and IL-10, and number of intestinal lamina propria B cell, neutrophil, and total innate lymphoid cells were quantified. Daily vitamin D injections ameliorated intestinal inflammation and elevated intestinal IL-22 levels compared with control groups. Temporal overexpression of IL-22 by hydrodynamic gene delivery slightly increased intestinal IL-22 but failed to confer significant protection from mucositis. To our knowledge, this is the first experimental demonstration in an animal model of mucositis of therapeutic use of vitamin D and IL-22 supplementation and our results with vitamin D suggest it may have merit in further trials in human mucositis patients.