歯周病の欠損の治療に成長因子を使用することの再生効果。前臨床試験を対象としたTrial Sequential Analysisによるシステマティックレビューとメタアナリシス

Regenerative benefits of using growth factors in treatment of periodontal defects: A systematic review and meta-analysis with Trial Sequential Analysis on preclinical studies.

抄録

歯周病治療の究極の目標は、失われた組織の機能的、解剖学的な再生を達成することである。このプロセスにおける生物学的修飾因子の有益な効果については、多くの研究で何らかの形で示されているが、その結果にはかなり大きなばらつきがある。このシステマティックレビューは、歯周組織再生の分野におけるバイオエンジニアリング技術の有望な成果に感謝し、動物モデルの歯周組織欠損に使用される様々な生物学的改質剤の効果を評価することを目的としている。電子データベース（Medline, Scopus, Embase, Web of Science, Google Scholar）を検索し（2010年3月～2020年12月）、動物モデルの歯周骨欠損の再生に生体分子を用いたすべての研究を対象とした。再生された骨の高さまたは面積、新しいセメント質、新しい結合組織、新しく再生された歯根膜、上皮付着の寸法（mm/mmまたはパーセンテージ）を調査結果とした。収録された研究のバイアスのリスクは、SYRCLEツールを用いて評価した。最後に、関心のある結果についてメタアナリシスが行われました。メタアナリシスの結果のパワーを把握するために、Trial Sequential Analysisも実施しました。最初の検索で見つかった1995件の研究から、34件の研究がこのレビューに含まれ、そのうち20件がメタ分析に選ばれました。対象となった研究は、実験的な歯周病の欠損の形態に応じて、1層、2層、3層の骨内欠損、ファーケーション欠損、リセッション型欠損に分類されました。最も研究された生体分子は、rhFGF-2、rhGDF-5、血小板由来成長因子、骨形成タンパク質-2、エナメルマトリックス誘導体（EMD）であった。メタアナリシスの結果によると、1層、2層、3層の骨内欠損モデルにおいて、生体分子と再生治療を併用することで、対照群と比較して1mm付近の新生骨とセメント質の形成を改善することができた（p<0.001）。furcation grade IIの欠損では、生体分子の添加により、骨面積の増加とセメント質の高さの再生が2mm近くまで向上することが確認された（p<0.001）。Trial Sequential Analysisの結果、前述のメタアナリシスでの有意な効果が確認されました。頬側後退モデルでは、rhFGF-2とrhGDF-5の適用により、骨とセメント質の形成に再生効果があるほか、上皮の付着物の寸法が減少したが、EMDの堆積は上皮のダウングロースを抑制する効果はなかった。生物学的修飾因子、特にFGF-2とGDF-5の適用は、動物モデルにおいて歯周組織、特にセメント質と骨の再生を積極的に改善する可能性がある。Trial Sequential Analysisにより結果は確認されたが、furcation Grade IIモデルでの骨とセメント質の再生や、one-wall intrabony defectでのセメント質の再生など、いくつかのサブグループのメタアナリシスにおいてのみ、エビデンスの力が高かった。本研究の成果は、歯周再生治療において成長因子を適切に適用するためのガイドラインを臨床家に提供できる可能性がある。

The ultimate goal in periodontal treatments is to achieve a functional and anatomical regeneration of the lost tissues. Numerous studies have in some way illustrated the beneficial effects of biologic modifiers in this process, yet they are subject to a rather large degree of diversity in their results. Thanks to the promising outcomes of bioengineering techniques in the field of periodontal regeneration, this systematic review aims to evaluate the effect of various biologic modifiers used in periodontal defects of animal models. Electronic databases (Medline, Scopus, Embase, Web of Science, and Google Scholar) were searched (March 2010-December 2020) for every study that used biomolecules for regeneration of periodontal osseous defects in animal models. Regenerated bone height or area, new cementum, new connective tissues, new regenerated periodontal ligament and the dimensions of epithelial attachment (either in mm/mm or percentage) were the investigated outcomes. The risk of bias of the included studies was assessed using the SYRCLE tool. In closing, there was a meta-analysis carried out on the outcomes of interest. Trial Sequential Analysis was also carried out to figure out the power of meta-analytic outcomes. From 1995 studies which were found in the initial search, 34 studies were included in this review, and 20 of them were selected for the meta-analysis. The eligible studies were categorized according to the morphology of the experimental periodontal defects as one-, two-, and three-wall intrabony defects; furcation defects, and recession-type defects. The most studied biomolecules were rhFGF-2, rhGDF-5, platelet-derived growth factor, bone morphogenetic protein-2, and enamel matrix derivative (EMD). Based on the meta-analysis findings, combined application of biomolecules with regenerative treatments could improve new bone and cementum formation near 1 mm when compared to the control groups in one, two and three-wall intrabony defect models (p < 0.001). In furcation grade II defect, the addition of biomolecules was observed to enhance bone area gain and cementum height regeneration up to almost 2 mm (p < 0.001). Trial Sequential Analysis results confirmed the significant effect in the aforementioned meta-analyses. In cases of the buccal recession model, the application of rhFGF-2 and rhGDF-5 decreased the dimension of epithelial attachments besides regenerative advantages on bone and cementum formation, but EMD deposition exerted no inhibitory effect on epithelial down-growth. Application of biologic modifiers especially FGF-2 and GDF-5, could positively improve the regeneration of periodontal tissues, particularly cementum and bone in animal models. Trial Sequential Analysis confirmed the results but the power of the evidences was high just in some subgroup meta-analyses, like bone and cementum regeneration in furcation grade II model and cementum regeneration in one-wall intrabony defects. The outcomes of this study can potentially endow clinicians with guidelines for the appropriate application of growth factors in periodontal regenerative therapies.