NSAIDsの臨床反応を理解するための細胞培養研究で用いられる薬物濃度の限界

Limitations of drug concentrations used in cell culture studies for understanding clinical responses of NSAIDs.

抄録

この総説では，サリチル酸，イブプロフェン，ナプロキセン，インドメタシン，セレコキシブ，ジクロフェナクの6種類の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）のin vitroでの細胞効果について検討している。NSAIDの主な作用はプロスタノイドの産生を阻害することであり、in vitroでのプロスタノイド合成阻害は、一般的にin vivoで観察される血漿中濃度の治療範囲内で起こる。最近、NSAIDsの細胞内作用として、エンドカンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロールとアラキドニルエタノールアミドの酸化が減少することが発見された。アラキドン酸やエンドカンナビノイドの酸化低下以外にも、NSAIDsの作用は数多く提唱されているが、NSAIDsを結合する主要なタンパク質であるアルブミンの濃度を考慮すると、これらの付加的なプロセスはほとんどすべて超治療濃度で観察される。しかし、例外としてサリチル酸塩がある。サリチル酸塩は好中球の酵素であるミエロペルオキシダーゼを非常に強力に阻害し、その阻害により炎症性メディエーターである次亜塩素酸の産生が抑えられ、関節リウマチに伴う炎症が抑制される。

In this review, the in vitro cellular effects of six nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), salicylate, ibuprofen, naproxen, indomethacin, celecoxib and diclofenac, are examined. Inhibition of prostanoid synthesis in vitro generally occurs within the therapeutic range of plasma concentrations that are observed in vivo, consistent with the major action of NSAIDs being inhibition of prostanoid production. An additional probable cellular action of NSAIDs has been discovered recently, viz. decreased oxidation of the endocannabinoids, 2-arachidonoyl glycerol and arachidonyl ethanolamide. Many effects of NSAIDs, other than decreased oxidation of arachidonic acid and endocannabinoids, have been put forward but almost all of these additional processes are observed at supratherapeutic concentrations when the concentration of albumin, the major protein that binds NSAIDs, is taken into account. However, one exception is salicylate, a very potent inhibitor of the neutrophilic enzyme, myeloperoxidase, the inhibition of which leads to reduced production of the inflammatory mediator, hypochlorous acid, and inhibition of the inflammation associated with rheumatoid arthritis.