食事による硝酸塩の補給は放射線治療による口腔乾燥症を予防する

Dietary nitrate supplementation prevents radiotherapy-induced xerostomia.

抄録

頭頸部癌の放射線治療に伴う唾液腺機能低下の管理は、有効な治療法がないままである。唾液腺、特に耳下腺は、食事から摂取した硝酸塩を積極的に取り込み、唾液中に分泌している。本研究では、ミニチュアブタを用いて、硝酸塩がIRによる耳下腺機能低下の予防および治療に及ぼす影響を検討し、ヒト耳下腺細胞（hPGC）を用いてそのメカニズムを解明した。その結果、硝酸塩の投与により、照射された耳下腺組織の機能を維持することで、IRによる耳下腺の損傷を用量依存的に防ぐことができた。硝酸塩は、耳下腺に発現している硝酸トランスポーターであるシアリンの発現を増加させ、硝酸塩-シアリンのフィードバックループを作って、細胞内への硝酸塩の流入を促進し、細胞増殖の維持とアポトーシスの抑制を可能にした。さらに、硝酸塩は、照射された耳下腺組織において、上皮成長因子受容体（EGFR）-プロテインキナーゼB（AKT）-mitogen-activated protein kinase（MAPK）シグナル経路を介して、細胞増殖を促進した。これらの結果から、硝酸塩はEGFR-AKT-MAPKシグナル伝達経路を介して、放射線誘発性口腔乾燥症を効果的に予防することができた。硝酸塩を摂取することで、放射線誘発性の口腔乾燥症を安全かつ効果的に改善できる可能性がある。

Management of salivary gland hypofunction caused by irradiation (IR) therapy for head and neck cancer remains lack of effective treatments. Salivary glands, especially the parotid gland, actively uptake dietary nitrate and secrete it into saliva. Here, we investigated the effect of dietary nitrate on the prevention and treatment of IR-induced parotid gland hypofunction in miniature pigs, and elucidated the underlying mechanism in human parotid gland cells (hPGCs). We found that nitrate administration prevented IR-induced parotid gland damage in a dose-dependent manner, by maintaining the function of irradiated parotid gland tissue. Nitrate could increase sialin expression, a nitrate transporter expressed in the parotid gland, making the nitrate-sialin feedback loop that facilitates nitrate influx into cells for maintaining cell proliferation and inhibiting apoptosis. Furthermore, nitrate enhanced cell proliferation via the epidermal growth factor receptor (EGFR)-protein kinase B (AKT)-mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway in irradiated parotid gland tissue. Collectively, nitrate effectively prevented IR-induced xerostomia via the EGFR-AKT-MAPK signaling pathway. Dietary nitrate supplementation may provide a novel, safe, and effective way to resolve IR-induce xerostomia.