Phorbol-12-myristate 13-acetateは、Protein kinase C alphaおよびc-Jun/c-Fos転写因子を介してネフロネクチン遺伝子の発現を阻害する

Phorbol-12-myristate 13-acetate inhibits Nephronectin gene expression via Protein kinase C alpha and c-Jun/c-Fos transcription factors.

抄録

ネフロネクチン（Npnt）は、細胞外マトリックスタンパク質であり、インテグリンαβのリガンドとして骨芽細胞の分化を促進することが知られている。骨芽細胞におけるNpnt遺伝子の発現を制御する因子を探索したところ、プロテインキナーゼC（PKC）を活性化するphorbol 12-myristate 13-acetate（PMA）がその発現を抑制する効果が強いことがわかった。そこで、骨芽細胞におけるPMAによるNpnt遺伝子の発現制御のシグナル経路を解明するための研究が行われた。MC3T3-E1細胞をPMAで処理すると、細胞の分化が抑制され、Npnt遺伝子の発現も抑制された。効果は低濃度のPMAで認められ、時間依存性、用量依存性があった。さらに，PKCシグナル阻害剤であるGö6983を投与すると，Npntの発現低下が抑制され，PKCα，c-Jun，c-Fosの低分子干渉RNA（siRNA）をトランスフェクションすると，発現低下が抑制された。今回の結果は、PKCαとc-Jun/c-Fosの経路を介したNpnt遺伝子の発現制御を示唆するものである。

Nephronectin (Npnt) is an extracellular matrix protein and ligand of integrin αβ known to promote differentiation of osteoblasts. A search for factors that regulate Npnt gene expression in osteoblasts revealed that phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA), which activates protein kinase C (PKC), had a strong effect to suppress that expression. Research was then conducted to elucidate the signaling pathway responsible for regulation of Npnt gene expression by PMA in osteoblasts. Treatment of MC3T3-E1 cells with PMA suppressed cell differentiation and Npnt gene expression. Effects were noted at a low concentration of PMA, and were time- and dose-dependent. Furthermore, treatment with the PKC signal inhibitor Gö6983 inhibited down-regulation of Npnt expression, while transfection with small interfering RNA (siRNA) of PKCα, c-Jun, and c-Fos suppressed that down-regulation. The present results suggest regulation of Npnt gene expression via the PKCα and c-Jun/c-Fos pathway.