コフィリン2は、アミロイド前駆体タンパク質／プレセニリン1マウスにおいて、慢性歯周炎とアルツハイマー病の間の炎症性リンカーとして働く

Cofilin 2 Acts as an Inflammatory Linker Between Chronic Periodontitis and Alzheimer's Disease in Amyloid Precursor Protein/Presenilin 1 Mice.

抄録

慢性歯周炎（CP）とアルツハイマー病（AD）の相関関係を示す証拠が増えている。しかし、この2つの疾患を結びつける直接的な証拠、特に重要な分子はまだ不足しています。本研究では、CPとADの間に関連する可能性のあるタンパク質を、炎症の側面から調べることを目的としている。CPモデルマウスとコントロールマウスの海馬を採取し、2次元差分ゲル電気泳動（2D-DIGE）分析と液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析を組み合わせて、タンパク質の発現量の変化を評価した。その結果、CPモデルマウスでは、対照マウスと比較して、合計15種類のタンパク質の発現量が異なることが判明した。そのうち、S100-A9、トランスサイレチン、コフィリン2、ペルオキシレドキシン2、リポカリン-2は、炎症とADの両方の機能を持っていることがウエスタンブロットで確認された。2D-DIGE分析によると、CP動物モデルは、コントロールと比較して、S100-A9、Cofilin 2、peroxiredoxin 2、lipocalin-2のレベルが高かった。また、ADの病理で確立されたタンパク質の一つであるCofilin 2のレベルは、CPの病理の時間経過と強く相関しており、CPとADの間に特異的な分子相関があることが示された。さらに、Porphyromonas gingivalis (P.g-LPS)で処理したSK-N-SH APPwt細胞の細胞溶解液では、プロテインホスファターゼ2(PP2A)のリン酸化やタウタンパク質の顕著な増加とともに、コフィリン2のレベルが有意に上昇していることが示された。コフィリン2を阻害すると、PP2Aに依存したタウのリン酸化が急激に減少した。さらに、SK-N-SH APPwt細胞において、Pg-LPSによるコフィリン2の発現上昇には、TGF-β1が重要な炎症性サイトカインの一つであることがわかった。これらの結果は、炎症がCPとADをつなぐ役割を果たしていることを示しており、炎症関連タンパク質が2つの疾患をつなぐ鍵となりうることを示している。CPとADの関連性を分子レベルで解明することは、2つの疾患の関連性の直接的な証拠となるだけでなく、ADの予防と治療の新たな方法を提供することにもなります。

Increasing evidence has shown a correlation between chronic periodontitis (CP) and Alzheimer's disease (AD). Nevertheless, there is still a lack of direct evidence, and especially key molecules to connect the two diseases. This study aims to investigate potential protein links between CP and AD within the inflammatory aspect. The hippocampus of CP model mice and controls were collected, and changes in protein expression were evaluated using two-dimensional differential in-gel electrophoresis (2D-DIGE) analysis combined with liquid chromatography tandem mass spectrometry. A total of 15 differentially expressed proteins were identified in CP model mice, as compared with the controls. Among them, S100-A9, transthyretin, Cofilin 2, peroxiredoxin 2, and lipocalin-2 were validated by Western blot according to their dual function both in inflammation and AD. Based on 2D-DIGE analysis, CP animal model had higher levels of S100-A9, Cofilin 2, peroxiredoxin 2, and lipocalin-2 compared to controls. The level of Cofilin 2, one of the well-established proteins in the pathology of AD, was strongly correlated with the time course of CP pathology, indicating a specific molecular correlation between CP and AD. Moreover, the results showed the level of Cofilin 2 increased significantly along with a prominent increase of the phosphorylation of protein phosphatase 2 (PP2A) and tau protein in the cell lysates of Porphyromonas gingivalis (P.g-LPS)-treated SK-N-SH APPwt cells. Cofilin 2 inhibition resulted in a sharp decrease in PP2A dependent of tau phosphorylation. Furthermore, tumor growth factor (TGF)-β1 was one of the most important inflammatory cytokines for the Pg-LPS-induced Cofilin 2 upregulation in SK-N-SH APPwt cells. These results showed inflammation served as the bond between CP and AD, whereas inflammatory related proteins could be the key linkers between the two diseases. Determining the association between CP and AD at the molecular mechanism will not only hold the direct evidence of the association between the two diseases but also provide a new way of preventing and treating AD: the effective prevention and treatment of CP could serve as a useful method to alleviate the development of AD.