A型ボツリヌス毒素を末梢投与すると、動物モデルの三叉神経節に両側から局在する

Peripherally Administered Botulinum Toxin Type A Localizes Bilaterally in Trigeminal Ganglia of Animal Model.

抄録

末梢神経損傷は感覚神経節の過興奮を引き起こし、神経伝達物質の放出を増加させ、神経障害性疼痛を引き起こします。A型ボツリヌス毒素（BoNT/A）は、神経伝達物質の放出を抑制することで痛みの伝達を制御し、神経障害性疼痛を減弱させることができます。顔面領域の神経障害性疼痛を管理するためのBoNT/Aの使用に関する複数の研究にもかかわらず、その正確な輸送のメカニズムは依然として不明である。本研究では、2つの異なる動物モデルを用いて、神経障害性疼痛の管理におけるBoNT/Aの効果および三叉神経におけるその輸送メカニズムについて検討した。シスプラチンの腹腔内投与は、機械的刺激に対する頭部引き抜き閾値を低下させ、顎顔面領域の両側神経障害性疼痛を誘発した。片側眼窩下神経収縮（IONC）も機械的刺激に対する同側頭部引き離し閾値を低下させた。BoNT/Aをラットウィスカーパッドに片側末梢投与すると、シスプラチン誘発の疼痛行動が両側とも減弱した。さらに、IONCによる神経障害誘発行動をBoNT/Aの対側末梢投与により減弱させた。また、マウスバイオアッセイを用いて血中のBoNT/Aの存在に注目した。さらに、Alexa Fluor-488で標識したBoNT/Aの重鎖のC末端半分（BoNT/A-Hc）が、片側投与により両側の三叉神経節の神経細胞に局在していることが確認された。これらの結果から、BoNT/Aを末梢投与した場合の口腔顔面領域の治療効果には、軸索輸送と血行輸送が関与していることが示唆された。

Peripheral nerve injury leads to sensory ganglion hyperexcitation, which increases neurotransmitter release and neuropathic pain. Botulinum toxin type A (BoNT/A) regulates pain transmission by reducing neurotransmitter release, thereby attenuating neuropathic pain. Despite multiple studies on the use of BoNT/A for managing neuropathic pain in the orofacial region, its exact mechanism of transport remains unclear. In this study, we investigated the effects of BoNT/A in managing neuropathic pain in two different animal models and its transport mechanism in the trigeminal nerve. Intraperitoneal administration of cisplatin induced bilateral neuropathic pain in the orofacial region, reducing the head withdrawal threshold to mechanical stimulation. Unilateral infraorbital nerve constriction (IONC) also reduced the ipsilateral head withdrawal threshold to mechanical stimulation. Unilateral peripheral administration of BoNT/A to the rat whisker pad attenuated cisplatin-induced pain behavior bilaterally. Furthermore, contralateral peripheral administration of BoNT/A attenuated neuropathy-induced behavior caused by IONC. We also noted the presence of BoNT/A in the blood using the mouse bioassay. In addition, the Alexa Fluor-488-labeled C-terminal half of the heavy chain of BoNT/A (BoNT/A-Hc) was localized in the neurons of the bilateral trigeminal ganglia following its unilateral administration. These findings suggest that axonal and hematogenous transport are involved in the therapeutic effects of peripherally administered BoNT/A in the orofacial region.