ファブリー病における酵素補充療法の治療効果における中和性抗薬物抗体形成のメカニズムと臨床的関連性

Mechanisms of Neutralizing Anti-drug Antibody Formation and Clinical Relevance on Therapeutic Efficacy of Enzyme Replacement Therapies in Fabry Disease.

抄録

ファブリー病（FD）は、α-ガラクトシダーゼA（AGAL/GLA）遺伝子の変異によって引き起こされる希少なX連鎖性リソソーム蓄積障害である。基質であるグロボトリアオシルセラミド（Gb）およびグロボトリアオシルスフィンゴシン（lyso-Gb）のリソソーム蓄積により、進行性の腎不全、不整脈を伴う心筋症、再発性の脳卒中を引き起こし、罹患患者の生命予後を著しく制限する。現在のFDの治療法としては、アガルシダーゼ-α（0.2mg/kg体重）またはアガルシダーゼ-β（1mg/kg体重）を2週間ごとに静脈内投与する遺伝子組換え酵素補充療法（ERT）があり、細胞内のGbのクリアランスが促進され、全体的に疾患の負担が改善されます。しかし、ERTは、輸液関連の反応や、ERTを受けた男性に中和性の抗薬物抗体（ADA）が形成されることにより、治療効果が減退し、疾患が進行する可能性があると言われている。この総説では、FDの臨床像と診断上の確認について簡単に説明しています。ここでは、ERTに対する体液性反応としてのADAの中和の生化学的および臨床的意義に焦点を当てる。さらに、ADAの測定および特性評価のためのさまざまな方法の概要、ならびに罹患した患者のADAを予防または排除するための潜在的な治療的アプローチについて説明し、これは他のERT治療を受けたライソゾーム貯蔵病を代表するものである。

Fabry disease (FD) is a rare X-linked lysosomal storage disorder caused by mutations in the α-galactosidase A (AGAL/GLA) gene. The lysosomal accumulation of the substrates globotriaosylceramide (Gb) and globotriaosylsphingosine (lyso-Gb) results in progressive renal failure, cardiomyopathy associated with cardiac arrhythmia, and recurrent strokes, significantly limiting life expectancy in affected patients. Current treatment options for FD include recombinant enzyme-replacement therapies (ERTs) with intravenous agalsidase-α (0.2 mg/kg body weight) or agalsidase-β (1 mg/kg body weight) every 2 weeks, facilitating cellular Gb clearance and an overall improvement of disease burden. However, ERT can lead to infusion-associated reactions, as well as the formation of neutralizing anti-drug antibodies (ADAs) in ERT-treated males, leading to an attenuation of therapy efficacy and thus disease progression. In this narrative review, we provide a brief overview of the clinical picture of FD and diagnostic confirmation. The focus is on the biochemical and clinical significance of neutralizing ADAs as a humoral response to ERT. In addition, we provide an overview of different methods for ADA measurement and characterization, as well as potential therapeutic approaches to prevent or eliminate ADAs in affected patients, which is representative for other ERT-treated lysosomal storage diseases.