固形臓器移植における細胞内タクロリムス濃度のモニタリング。末梢血単核細胞と移植片生検組織の使用

Monitoring Intra-cellular Tacrolimus Concentrations in Solid Organ Transplantation: Use of Peripheral Blood Mononuclear Cells and Graft Biopsy Tissue.

抄録

タクロリムスは、固形臓器移植における拒絶反応の予防に不可欠な免疫抑制剤である。タクロリムスは治療指数が低く、薬物動態の変動が大きいため、治療薬モニタリング（TDM）を行って投与量を個別に設定する必要があります。しかし、血中のタクロリムスのトラフ濃度（C）が目標範囲内であっても、移植者に拒絶反応や毒性が生じることがあります。タクロリムスの作用部位（リンパ球）の代用として末梢血単核細胞（PBMC）が研究されており、拒絶反応や腎毒性を予測するために同種移植片のタクロリムス濃度を測定することも検討されています。血液中のタクロリムス濃度と PBMC や移植片のタクロリムス濃度との間には、比較的弱い相関関係があります。ヘマトクリットは、肝臓および腎移植患者の血液とPBMC間のタクロリムス分布を決定する唯一の一貫した重要因子です。対照的に、薬理遺伝学の役割は矛盾しています。移植片組織への分布に関しては、血中と移植片のタクロリムス濃度に相関がないか、あっても不十分であると報告されている。2つの研究では、血液中のタクロリムス濃度と腎移植片のタクロリムス濃度の関係に、ドナーや薬理遺伝学が影響しないことが観察され、1つのグループだけがドナーの多型と肝移植片のタクロリムス濃度の関係を報告している。いくつかの研究では、PBMCのタクロリムス濃度とT細胞の活性化やカルシニューリン活性との間に有意な相関関係があるとしている。古い研究では、ステロイドと併用または非併用でタクロリムスを投与された肝移植患者の拒絶反応に関して、PBMCのタクロリムス濃度と移植片のタクロリムス濃度（血液中のタクロリムス濃度ではない）が強い予測性を持つことが示されている。しかし、これらの結果は、現在の3種の維持免疫抑制剤を使用している肝移植やその他の移植において、独立して再現されていません。また、腎グラフトのタクロリムス濃度とタクロリムスの急性腎毒性との間に関連性があると報告した研究は 1 件のみです。このように、PBMCやグラフトのタクロリムス濃度を測定することで、現行のTDMと比較して大きなメリットがあるかどうかを判断するためには、十分にデザインされ、パワーを持ったプロスペクティブな臨床研究が依然として必要です。

Tacrolimus is an essential immunosuppressant for the prevention of rejection in solid organ transplantation. Its low therapeutic index and high pharmacokinetic variability necessitates therapeutic drug monitoring (TDM) to individualise dose. However, rejection and toxicity still occur in transplant recipients with blood tacrolimus trough concentrations (C) within the target ranges. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) have been investigated as surrogates for tacrolimus's site of action (lymphocytes) and measuring allograft tacrolimus concentrations has also been explored for predicting rejection or nephrotoxicity. There are relatively weak correlations between blood and PBMC or graft tacrolimus concentrations. Haematocrit is the only consistent significant (albeit weak) determinant of tacrolimus distribution between blood and PBMC in both liver and renal transplant recipients. In contrast, the role of pharmacogenetics is contradictory. With respect to distribution into allograft tissue, studies report no, or poor, correlations between blood and graft tacrolimus concentrations. Two studies observed no effect of donor or pharmacogenetics on the relationship between blood and renal graft tacrolimus concentrations and only one group has reported an association between donor polymorphisms and hepatic graft tacrolimus concentrations. Several studies describe significant correlations between PBMC tacrolimus concentrations and T-cell activation or calcineurin activity. Older studies provide evidence of a strong predictive value of PBMC C and allograft tacrolimus C (but not blood C) with respect to rejection in liver transplant recipients administered tacrolimus with/without a steroid. However, these results have not been independently replicated in liver or other transplants using current triple maintenance immunosuppression. Only one study has reported a possible association between renal graft tacrolimus concentrations and acute tacrolimus nephrotoxicity. Thus, well-designed and powered prospective clinical studies are still required to determine whether measuring tacrolimus PBMC or graft concentrations offers a significant benefit compared to current TDM.