-グルタミルシステインは、活性酸素を介した小胞体ストレスを抑制することにより、虚血性脳卒中による神経細胞のアポトーシスを軽減する

-Glutamylcysteine Alleviates Ischemic Stroke-Induced Neuronal Apoptosis by Inhibiting ROS-Mediated Endoplasmic Reticulum Stress.

抄録

虚血性脳卒中は重篤で急性の神経疾患であり、現在利用できる治療法は限られている。酸化ストレスは、虚血・再灌流障害における重要な病理学的要因の一つであり、高レベルの活性酸素種（ROS）は神経細胞のアポトーシスを促進する可能性がある。虚血性脳卒中から回復するためには、半側領域の神経細胞を救出することが有効である。活性酸素を除去する強力な物質であるグルタチオン（GSH）の内因性レベルは、脳虚血後に著しく低下する。我々は、GSHの直接の前駆体であるグルタミルシステイン(-GC)が、脳虚血時の神経細胞のアポトーシスや脳損傷に対する神経保護効果を調べることを目的とした。中大脳動脈閉塞（MCAO）および酸素-グルコース遮断/再酸素化（OGD/R）を用いて、マウス、神経細胞株、初代神経細胞の脳虚血を模倣した。その結果、-GCを外因性に投与することで、GSHの増加や活性酸素の減少など、酸化ストレスが緩和されることがわかった。また、-GCは虚血・再灌流による神経細胞のアポトーシスや脳損傷を抑制することがわかった。さらに、トランスクリプトーム解析による検証の結果、-GCは、OGD/R処理細胞および虚血脳組織において、小胞体ストレスシグナル伝達経路のプロテインキナーゼR様小胞体キナーゼ（PERK）およびイノシトール要求酵素1（IRE1）の活性化を阻害することにより、ペナンブラの神経細胞アポトーシスを抑制することが明らかになった。本研究は、-GCが活性酸素を介した小胞体ストレスを抑制することで、虚血による神経細胞のアポトーシスを抑制することを初めて報告したものである。-虚血性脳疾患の治療薬として期待されます。

Ischemic stroke is a severe and acute neurological disorder with limited therapeutic strategies currently available. Oxidative stress is one of the critical pathological factors in ischemia/reperfusion injury, and high levels of reactive oxygen species (ROS) may drive neuronal apoptosis. Rescuing neurons in the penumbra is a potential way to recover from ischemic stroke. Endogenous levels of the potent ROS quencher glutathione (GSH) decrease significantly after cerebral ischemia. Here, we aimed to investigate the neuroprotective effects of -glutamylcysteine (-GC), an immediate precursor of GSH, on neuronal apoptosis and brain injury during ischemic stroke. Middle cerebral artery occlusion (MCAO) and oxygen-glucose deprivation/reoxygenation (OGD/R) were used to mimic cerebral ischemia in mice, neuronal cell lines, and primary neurons. Our data indicated that exogenous -GC treatment mitigated oxidative stress, as indicated by upregulated GSH and decreased ROS levels. In addition, -GC attenuated ischemia/reperfusion-induced neuronal apoptosis and brain injury in vivo and in vitro. Furthermore, transcriptomics approaches and subsequent validation studies revealed that -GC attenuated penumbra neuronal apoptosis by inhibiting the activation of protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) and inositol-requiring enzyme 1 (IRE1) in the endoplasmic reticulum (ER) stress signaling pathway in OGD/R-treated cells and ischemic brain tissues. To the best of our knowledge, this study is the first to report that -GC attenuates ischemia-induced neuronal apoptosis by suppressing ROS-mediated ER stress. -GC may be a promising therapeutic agent for ischemic stroke.