NCI-H1975非小細胞肺癌細胞に対するアシクロビル投与の効果

The effects of Acyclovir administration to NCI-H1975 non-small cell lung cancer cells.

抄録

抗ウイルス薬アシクロビル（ACV）がヒトヘルペスウイルス（HHV）を検出しなくても抗がん作用を誘導する生化学的メカニズムは、まだ十分に解明されていない。ここで我々は、NCI-H1975非小細胞肺がん細胞がACV投与に対してin vitroでどのように反応するかを、ミトコンドリア障害とアポトーシス誘導を探ることによって初めて調べた。細胞内のHHVが検出されなくても、ACVががん細胞の増殖を抑制することを確認した。また、ACVはNCI-H1975細胞のコロニー形成能を有意に阻害した。細胞周期分析では、ACV処理後にサブG1ハイポディプロイドピークが増加することが明らかになった。カスパーゼ3の活性化とDNAラダーリングの存在は、薬剤のアポトーシス細胞死誘導能を持続させた。ミトコンドリア毒性に関しては、ACV投与後にミトコンドリア膜電位の低下、ミトコンドリアのサイズと形状の変化、およびmtDNA損傷が認められた。さらに、細胞内活性酸素種の増加、DNA修復機構に関与するNudT3のアップレギュレーションが観察された。これらの所見を総合すると、細胞内にHHVが存在しない場合、ミトコンドリアががん細胞内のACV細胞毒性の初期標的および／または部位となる可能性が示唆される。

The biochemical mechanisms by which the antiviral drug Acyclovir (ACV) may induce anticancer effects even without detecting human herpesviruses (HHVs) are still poorly understood. Herein, we investigated for the first time how NCI-H1975 non-small cell lung cancer cells responded in vitro to ACV administration by exploring mitochondrial damage and apoptosis induction. We confirmed ACV ability to cause the inhibition of cancer cell growth even without detecting intracellular HHVs; the drug also significantly inhibited the colony formation capacity of NCI-H1975 cells. Cell cycle analysis revealed an increase of the sub-G1 hypodiploid peak after ACV treatment; the activation of caspase-3 and the presence of DNA laddering sustained the capacity of the drug to induce apoptotic cell death. Regarding mitochondrial toxicity, a reduction of mitochondrial membrane potential, altered mitochondrial size and shape, and mtDNA damage were found after ACV administration. Furthermore, an increment of intracellular reactive oxygen species levels as well as the upregulation of NudT3 involved in DNA repair mechanisms were observed. Altogether, these findings suggest that mitochondria may be possible initial targets and/or sites of ACV cytotoxicity within cancer cells in the absence of intracellular HHVs.