メトホルミンによる心血管保護、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、歯周炎、多嚢胞性卵巣症候群、神経変性、癌、炎症、老化への対応。次は何をするのか？

Metformin for Cardiovascular Protection, Inflammatory Bowel Disease, Osteoporosis, Periodontitis, Polycystic Ovarian Syndrome, Neurodegeneration, Cancer, Inflammation and Senescence: What Is Next?

抄録

糖尿病にはいくつかの合併症があります。糖尿病患者では、がん、心血管疾患、慢性腎臓病（CKD）、肥満、骨粗鬆症、神経変性疾患などの有病率が高いことが報告されています。メトホルミンは最も歴史のある経口糖尿病治療薬で、糖尿病に併発する合併症を改善する効果があります。臨床試験や観察研究の結果、メトホルミンは、心血管疾患、肥満、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、骨粗鬆症、癌、歯周炎、神経細胞障害および神経変性疾患、炎症、炎症性腸疾患（IBD）、結核、COVID-19などを顕著に予防・緩和することが明らかになりました。さらに、メトホルミンはアンチエイジングにも効果があると提唱されています。メトホルミンの保護作用には、数多くのメカニズムが関与していることが示されている。メトホルミンは、LKB1/AMPK経路を活性化し、いくつかの細胞内シグナル伝達経路や分子メカニズムと相互作用する。メトホルミンは、NF-κB、PI3K/AKT/mTOR、SIRT1/PGC-1α、NLRP3、ERK、P38 MAPK、Wnt/β-カテニン、Nrf2、JNKなど、細胞内シグナルネットワークの主要分子の生物学的機能を調節する。また、ノンコーディングRNAの発現を制御します。これにより、メトホルミンは、代謝、成長、増殖、炎症、腫瘍形成、および老化を制御することができる。さらに、メトホルミンは、免疫応答、オートファジー、マイトファジー、小胞体ストレス、アポトーシスを調節し、エピジェネティックな効果を発揮する。さらに、メトホルミンは、酸化ストレスやゲノムの不安定性を防ぎ、テロメア長を維持し、幹細胞の疲弊を防ぐ。本総説では、各疾患に対するメトホルミンの予防効果について、最近のメタアナリシス、臨床試験、観察研究の結果を用いて議論する。その後、メトホルミンがどのようにして細胞内シグナル伝達経路を再プログラムし、分子と細胞の相互作用を変化させ、いくつかの疾患の臨床症状を変化させるのかを詳細に説明する。

Diabetes is accompanied by several complications. Higher prevalence of cancers, cardiovascular diseases, chronic kidney disease (CKD), obesity, osteoporosis, and neurodegenerative diseases has been reported among patients with diabetes. Metformin is the oldest oral antidiabetic drug and can improve coexisting complications of diabetes. Clinical trials and observational studies uncovered that metformin can remarkably prevent or alleviate cardiovascular diseases, obesity, polycystic ovarian syndrome (PCOS), osteoporosis, cancer, periodontitis, neuronal damage and neurodegenerative diseases, inflammation, inflammatory bowel disease (IBD), tuberculosis, and COVID-19. In addition, metformin has been proposed as an antiaging agent. Numerous mechanisms were shown to be involved in the protective effects of metformin. Metformin activates the LKB1/AMPK pathway to interact with several intracellular signaling pathways and molecular mechanisms. The drug modifies the biologic function of NF-κB, PI3K/AKT/mTOR, SIRT1/PGC-1α, NLRP3, ERK, P38 MAPK, Wnt/β-catenin, Nrf2, JNK, and other major molecules in the intracellular signaling network. It also regulates the expression of noncoding RNAs. Thereby, metformin can regulate metabolism, growth, proliferation, inflammation, tumorigenesis, and senescence. Additionally, metformin modulates immune response, autophagy, mitophagy, endoplasmic reticulum (ER) stress, and apoptosis and exerts epigenetic effects. Furthermore, metformin protects against oxidative stress and genomic instability, preserves telomere length, and prevents stem cell exhaustion. In this review, the protective effects of metformin on each disease will be discussed using the results of recent meta-analyses, clinical trials, and observational studies. Thereafter, it will be meticulously explained how metformin reprograms intracellular signaling pathways and alters molecular and cellular interactions to modify the clinical presentations of several diseases.