IgG4関連疾患患者におけるフラクタルカイン受容体を発現し、T濾胞ヘルパー1様細胞の機能を有するTヘルパー細胞

T helper cells expressing fractalkine receptor and bearing T follicular helper 1-like cell functions in patients with IgG4-related disease.

抄録

目的:

IgG4関連疾患（IgG4-RD）の病態には、リンパ球の浸潤や病変部の線維化変化が見られることから、IgG4-RD患者におけるフラクタルキン（CX3CL1）とリンパ球サブセットの意義について検討した。

OBJECTIVE: Since the pathological features of IgG4-related disease (IgG4-RD) include lymphocyte infiltration and fibrotic changes in the lesions, we investigated the significance of fractalkine (CX3CL1) and lymphocyte subsets in patients with IgG4-RD.

方法:

健常対照者（HC、n=10）、関節リウマチ（RA、n=10）、IgG4-RD患者（n=16）から末梢血と生検標本を採取し、フローサイトメトリー、免疫組織学、コスティミュレーションアッセイで解析しました。

METHODS: Peripheral blood and biopsied samples were obtained from healthy controls (HCs, n = 10), rheumatoid arthritis (RA, n = 10), and IgG4-RD patients (n = 16) and were analyzed by flow cytometry, immunohistology and costimulation assays.

結果:

IgG4-RD患者（15.4%）では、HC（5.0%）と比較して、末梢CX3CR1+ CD4+T細胞が約3倍に増加した。さらに、CX3CR1+ CD4+T細胞は、IgG4-RD患者の唾液腺に局在していたが、シッカ症候群の患者にはなかった。IL-12によるT細胞受容体（TCR）シミュレーションを5日間培養した後、CD4+ T細胞の20%にCX3CR1が誘導された。CX3CR1+T細胞は、CXCR5とCXCR3の両方が高発現していた。さらに、Tヘルパー1（Th1）およびT濾胞ヘルパー（Tfh）細胞のマスター転写因子であるBcl-6およびT-betを共発現していた。二次刺激後、CX3CR1+ T細胞はインターフェロンγ（IFN-γ）およびIL-21の両方を産生した。CX3CR1+T細胞は、CX3CR1+T細胞と比較して、ナイーブB細胞からのプラズマブラスト分化をより効率的に誘導し（15.0 vs 5.0%）B細胞によるIgG2、IgG3およびIgG4の産生を増加させた。

RESULTS: Peripheral CX3CR1+ CD4+ T cells had an approximately threefold increase in the IgG4-RD patients (15.4%), compared with the HCs (5.0%). In addition, CX3CR1+ CD4+ T cells were localized in the salivary glands of the IgG4-RD patients but not in those with Sicca syndrome. CX3CR1 was induced on 20% of CD4+ T cells after T cell receptor (TCR) simulation with IL-12 for five days-culture. CX3CR1+ T cells showed high expression of both CXCR5 and CXCR3. Moreover, they co-expressed Bcl-6 and T-bet, the master transcription factors for T helper 1 (Th1) and T follicular helper (Tfh) cells. After secondary stimulation, CX3CR1+ T cells produced both interferon-gamma (IFN-γ) and IL-21. Compared with their CX3CR1- counterparts, CX3CR1+ CD4+ T cells induced plasmablast differentiation from naïve B cells more efficiently (15.0 vs 5.0%) and increased the production of IgG2, IgG3, and IgG4 by B cells.

結論:

CX3CR1+CD4+T細胞は、末梢血と患部組織で特徴的に増加し、IgG4-RD患者の血清IgG4レベルの上昇と関連していた。このCD4サブセットは、Th1/Tfh様表現型とB細胞ヘルパー機能を有する。

CONCLUSION: CX3CR1+ CD4+ T cells characteristically increased in the peripheral blood and the affected tissues and were associated with an increase in the serum IgG4 levels of patients with IgG4-RD. This CD4 subset has a Th1/Tfh-like phenotype and a B cell helper function.