侵害受容体神経細胞が宿主の反応を増幅し、歯周炎を悪化させる

Nociceptor Neurons Magnify Host Responses to Aggravate Periodontitis.

抄録

歯周炎は、歯を支える構造を徐々に破壊し、歯を失う原因となる慢性炎症性疾患であり、非常に広く蔓延している。歯周組織には、神経ペプチドやTRPV1（transient receptor potential vanilloid 1）を発現する痛みを感知する一次求心性神経が豊富に分布している。しかし、歯周炎や骨破壊における侵害受容神経の役割については議論がある。上顎第二大臼歯の結紮や病原細菌の口腔内接種により、マウスは歯槽骨の破壊を引き起こす。レジニフェラトキシンを三叉神経節に注射することにより，三叉神経節の侵害ニューロンを化学的に破壊すると，実験的歯周炎モデルマウスの骨量減少が認められた．また、侵害受容ニューロンの切除は、歯周炎下の歯槽骨における破骨細胞の数を減少させた。また、デザイナードラッグによって排他的に活性化される阻害性デザイナー受容体（DREADD）受容体を用いて、TRPV1を発現する三叉神経求心性の機能阻害を行い、侵害受容器の役割について明らかにした。TRPV1発現三叉神経求心性神経の非侵襲的化学的機能阻害は、歯周炎における骨量減少の誘発を減少させるだけでなく、進行も抑制することがわかった。結紮部位の歯根膜への白血球および好中球の浸潤は増加し，それに伴いreceptor activator of nuclear factor κΒ ligand，腫瘍壊死因子，インターロイキン1βなどの炎症性サイトカインの量も増加した．侵害受容器を切除したマウスでは、免疫細胞の浸潤とサイトカインの増加の程度は有意に低かった。一方、侵害受容器の切除は、コントロールおよび歯周炎の条件下で、歯周病菌に変化を与えなかった。これらの結果から、TRPV1 を発現する侵害受容器は歯周炎において、歯周組織の宿主反応を亢進させ、骨破壊を促進することが示唆された。我々は、神経免疫および神経骨格の制御を特異的に標的とすることで、従来の治療法を補完する歯周炎の有望な治療標的を提供できることを示唆する。

Periodontitis is a highly prevalent chronic inflammatory disease that progressively destroys the structures supporting teeth, leading to tooth loss. Periodontal tissue is innervated by abundant pain-sensing primary afferents expressing neuropeptides and transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1). However, the roles of nociceptive nerves in periodontitis and bone destruction are controversial. The placement of ligature around the maxillary second molar or the oral inoculation of pathogenic bacteria induced alveolar bone destruction in mice. Chemical ablation of nociceptive neurons in the trigeminal ganglia achieved by intraganglionic injection of resiniferatoxin decreased bone loss in mouse models of experimental periodontitis. Consistently, ablation of nociceptive neurons decreased the number of osteoclasts in alveolar bone under periodontitis. The roles of nociceptors were also determined by the functional inhibition of TRPV1-expressing trigeminal afferents using an inhibitory designer receptor exclusively activated by designer drugs (DREADD) receptor. Noninvasive chemogenetic functional silencing of TRPV1-expressing trigeminal afferents not only decreased induction but also reduced the progression of bone loss in periodontitis. The infiltration of leukocytes and neutrophils to the periodontium increased at the site of ligature, which was accompanied by increased amount of proinflammatory cytokines, such as receptor activator of nuclear factor κΒ ligand, tumor necrosis factor, and interleukin 1β. The extents of increase in immune cell infiltration and cytokines were significantly lower in mice with nociceptor ablation. In contrast, the ablation of nociceptors did not alter the periodontal microbiome under the conditions of control and periodontitis. Altogether, these results indicate that TRPV1-expressing afferents increase bone destruction in periodontitis by promoting hyperactive host responses in the periodontium. We suggest that specific targeting of neuroimmune and neuroskeletal regulation can offer promising therapeutic targets for periodontitis supplementing conventional treatments.