中咽頭癌リスクに対する性行動の影響を調査する：メンデルランダム化の方法論的評価

Investigating the effect of sexual behaviour on oropharyngeal cancer risk: a methodological assessment of Mendelian randomization.

抄録

背景:

ヒト乳頭腫ウイルス感染が中咽頭癌（OPC）リスクに影響することが知られており、おそらく性的な感染を介したものであろう。しかし、性行動は喫煙やアルコールなどの他の危険因子と相関しており、独立した効果を立証することは困難である。我々は、メンデルランダム法（MR）を用いて、OPCのリスクに対する性行動の因果関係を評価することを目的とした。

BACKGROUND: Human papilloma virus infection is known to influence oropharyngeal cancer (OPC) risk, likely via sexual transmission. However, sexual behaviour has been correlated with other risk factors including smoking and alcohol, meaning independent effects are difficult to establish. We aimed to evaluate the causal effect of sexual behaviour on the risk of OPC using Mendelian randomization (MR).

方法:

ゲノムワイド関連研究（GWAS）から得られたOPC症例2641例と対照群6585例の要約データを用いて、初回性交年齢（AFS）および性交渉相手数（NSP）と強固に関連する遺伝子変異を用いて、単変量および多変量のMR解析を実施する。遺伝的多面性の可能性を考慮し、我々は多くの感度解析を行った。(i)水平方向の多面性を考慮したMR法、(ii)陽性（子宮頸がん、クラミジア・トラコマティス血清陽性）および陰性コントロールアウトカム（肺がん、口腔がん）に対する性行動のMR、 (iii)Causal Analysis Using Summary Effect estimates (CAUSE) による相関および非相関水平多面性の考慮、 (iv) 多変量解析による喫煙、アルコール、リスク耐性および教育達成度の考慮、である。

METHODS: Genetic variants robustly associated with age at first sex (AFS) and the number of sexual partners (NSP) were used to perform both univariable and multivariable MR analyses with summary data on 2641 OPC cases and 6585 controls, obtained from the largest available genome-wide association studies (GWAS). Given the potential for genetic pleiotropy, we performed a number of sensitivity analyses: (i) MR methods to account for horizontal pleiotropy, (ii) MR of sexual behaviours on positive (cervical cancer and seropositivity for Chlamydia trachomatis) and negative control outcomes (lung and oral cancer), (iii) Causal Analysis Using Summary Effect estimates (CAUSE), to account for correlated and uncorrelated horizontal pleiotropic effects, (iv) multivariable MR analysis to account for the effects of smoking, alcohol, risk tolerance and educational attainment.

結果:

一変量解析では、OPCリスクに対する、より遅いAFS（IVW OR = 0.4, 95%CI (0.3, 0.7), per standard deviation (SD), p = <0.001) およびNSP増加 (IVW OR = 2.2, 95%CI (1.3, 3.8) per SD, p = < 0.001) の効果を支持する証拠が見いだされた。これらの効果は、水平多面性を考慮した感度分析にほぼ頑健であった。しかし、ネガティブコントロール解析は、MRの中核的な仮定に違反する可能性を示唆し、その後のCAUSE解析は、性行動の代理に使用される遺伝的道具のpleiotropyを示唆した。最後に、多変量モデルにおいて、一変量MRの結果に若干の減衰が見られた（AFS IVW OR = 0.7, 95%CI (0.4, 1.2), p = 0.21; NSP IVW OR = 0.9, 95%CI (0.5 1.7), p = 0.76）．

RESULTS: In univariable MR, we found evidence supportive of an effect of both later AFS (IVW OR = 0.4, 95%CI (0.3, 0.7), per standard deviation (SD), p = < 0.001) and increasing NSP (IVW OR = 2.2, 95%CI (1.3, 3.8) per SD, p = < 0.001) on OPC risk. These effects were largely robust to sensitivity analyses accounting for horizontal pleiotropy. However, negative control analysis suggested potential violation of the core MR assumptions and subsequent CAUSE analysis implicated pleiotropy of the genetic instruments used to proxy sexual behaviours. Finally, there was some attenuation of the univariable MR results in the multivariable models (AFS IVW OR = 0.7, 95%CI (0.4, 1.2), p = 0.21; NSP IVW OR = 0.9, 95%CI (0.5 1.7), p = 0.76).

結論:

大規模GWASにおいて、性行動形質に強く関連する遺伝子変異を用いたにもかかわらず、相関性のある多面性の証拠を見出した。このことは、複雑な行動特性のMRを行う際に、多変量解析のアプローチと証拠の三角測量の必要性を強調するものである。

CONCLUSIONS: Despite using genetic variants strongly related sexual behaviour traits in large-scale GWAS, we found evidence for correlated pleiotropy. This emphasizes a need for multivariable approaches and the triangulation of evidence when performing MR of complex behavioural traits.