口腔内細菌叢の変化がマウスの自閉症スペクトラム障害に寄与していることを発見

Oral Microbiota Changes Contribute to Autism Spectrum Disorder in Mice.

抄録

口腔内細菌叢は、中核的な行動障害によって定義される神経発達障害のカテゴリーである自閉症スペクトラム障害（ASD）を含む、様々な神経疾患との関連が示唆されている。最近のデータでは、ASDにおける腸内細菌叢の病因的な役割が示唆されている。本研究の目的は、口腔内細菌叢がASDの病因に寄与しているかどうかを明らかにすることである。ASD児の口腔内で検出された微生物の変化に基づいて、ASDと定型発達（TD）のドナーの口腔内微生物叢を抗生物質を介した微生物叢枯渇マウスに移植し、ASDの微生物叢が社会的行動の障害などASD様行動を誘導するのに十分であることを明らかにした。ASDドナーからの口腔内微生物叢を投与されたマウスは、TD微生物叢を投与されたマウスおよび細菌を投与されなかったマウスと比較して、口腔内および腸管内の微生物叢構造が有意に異なっていることが示された。ASD微生物群受容マウスの前頭前野は、TD微生物群受容マウスと比較して、セロトニン関連遺伝子発現、神経活性リガンド-受容体相互作用、TGF-βシグナル伝達経路が有意に上昇し、別の転写プロファイルが見られた。ASD微生物群レシピエントマウスでは、セロトニン関連遺伝子の発現が有意に増加し、選択的な自閉的行動や、, および, の種を含む特定の口腔微生物群の存在量の変化と関連していることが示された。因果推論に基づく機械学習により、sp. HMT 930がASDに寄与していることが確認された。以上のことから、ASD児の口腔内細菌叢は、レシピエントマウスにおいてASD様行動、微生物群集構造の違い、神経シグナル伝達活動の変化をもたらすことが明らかとなり、神経病理の発達における口腔-微生物-脳のつながりが明らかになり、ASDの病因メカニズムを完全に理解するための新しい戦略を提供することができた。

The oral microbiota has been implicated in various neurologic conditions, including autism spectrum disorder (ASD), a category of neurodevelopmental disorders defined by core behavioral impairments. Recent data propose the etiopathogenetic role of intestinal microbiota in ASD. The aim of the present study was to elucidate whether the oral microbiota contributes to the pathogenesis of ASD. On the basis of microbial changes detected in the oral cavity of children with ASD, we transferred oral microbiota from donors with ASD and typical development (TD) into an antibiotic-mediated microbiota-depleted mouse model and found that the ASD microbiota is sufficient to induce ASD-like behaviors, such as impaired social behavior. Mice receiving oral microbiota from the ASD donor showed significantly different microbiota structures in their oral cavity and intestinal tract as compared with those receiving TD microbiota and those not receiving any bacterium. The prefrontal cortex of ASD microbiota recipient mice displayed an alternative transcriptional profile with significant upregulation of serotonin-related gene expression, neuroactive ligand-receptor interaction, and TGF-β signaling pathway relative to that in TD microbiota recipient mice. The expression of serotonin-related genes was significantly increased in ASD microbiota recipient mice and was associated with selective autistic behaviors and changes in abundance of specific oral microbiota, including species of , and . Machine learning based on the causal inference method confirmed a contributing role of sp. HMT 930 in ASD. Taken together, the oral microbiota of children with ASD can lead to ASD-like behaviors, differences in microbial community structures, and altered neurosignaling activities in recipient mice; this highlights the mouth-microbial-brain connections in the development of neuropathology and provides a novel strategy to fully understand the etiologic mechanism of ASD.