炎症性分子は、in vitroおよびin vivoにおいて、ドセタキセル抵抗性の前立腺がん細胞の発生を促進する

Inflammatory molecules facilitate the development of docetaxel-resistant prostate cancer cells in vitro and in vivo.

抄録

前立腺癌（PCa）におけるドセタキセル誘導耐性には、数多くの分子メカニズムが存在することが判明している。本研究では、ドセタキセルに反応して樹立された多剤耐性PCa細胞の遺伝子発現プロファイルの変化を、マイクロアレイ解析により明らかにした。多剤耐性関連遺伝子の発現変化に加え、in vitroおよびin vivoの耐性細胞では、複数の炎症性分子、特にIL-6の発現レベルが有意に上昇し、マイクロアレイ、qRT-PCRおよびELISA解析の結果、薬剤耐性の発現とともにさらに上昇することが明らかとなった。また、親細胞と比較して、耐性細胞では、IL-6に関連する複数のシグナル伝達経路STAT1/3、NF-κB、PI3K/AKTがより強く活性化されていることが示された。中和抗体を用いてIL-6を不活性化すると、耐性細胞のドセタキセル感受性にわずかな影響を与えたが、STAT1/3、NF-κB、PI3K/AKTシグナルを遮断すると、耐性細胞はドセタキセルに対して有意に再感受性を示した。特に、IL-6とSTAT1/3、PI3K/AKTまたはNF-κBを同時に不活性化すると、耐性細胞のドセタキセルに対する感受性がさらに高まった。このように、炎症分子、特にIL-6、そしてIL-6に関連したシグナル伝達経路であるNF-κB、STAT1/3、PI3K/ACTは、PCaにおけるドセタキセル耐性の発現に重要なメディエーターである。炎症分子とシグナル伝達経路を標的とすることは、PCaにおける薬剤耐性を介入するための潜在的な治療オプションとなり得る。

Numerous molecular mechanisms have been found to contribute to docetaxel-induced resistance in prostate cancer (PCa). In this study, the changes in gene expression profiles of multidrug resistant PCa cells that were established in response to docetaxel were determined using microarray analysis. In addition to alterations in the expression of multidrug resistance-associated genes, the expression levels of multiple inflammatory molecules, in particular IL-6, significantly increased in resistant cells in vitro and in vivo, which further increased with the development of drug resistance following microarray, qRT-PCR and ELISA analysis. Compared with parental cells, resistant cells also presented with stronger activation of multiple IL-6-associated signaling pathways STAT1/3, NF-κB and PI3K/AKT. Inactivation of IL-6 using a neutralizing antibody resulted in a slight effect on the sensitivity of resistant cells to docetaxel, while blockade of of STAT1/3, NF-κB or PI3K/AKT signaling significantly re-sensitized resistant cells to docetaxel. Of note, simultaneous inactivation of IL-6 and STAT1/3, PI3K/AKT or NF-κB further enhanced the sensitivity of the resistant cells to docetaxel. Thus, inflammatory molecules, in particular IL-6, and IL-6-associated signaling pathways NF-κB, STAT1/3 and PI3K/AKT, are crucial mediators of the development of docetaxel-resistance in PCa. Targeting inflammatory molecules and signaling pathways could be a potential therapeutic option for the intervention of drug-resistance in PCa.