粘着性ヌクレオシドベースのハイドロゲルは口腔白板症の発がんを遅らせる

Mucoadhesive Nucleoside-Based Hydrogel Delays Oral Leukoplakia Canceration.

抄録

口腔扁平上皮癌（OSCC）の中には、既存の口腔潜在性悪性疾患（OPMD）に由来するものがある。口腔白板症（OLK）は、臨床において最も一般的かつ典型的なOPMDであり、OSCC発生率を低下させるためには、その治療が不可欠である。OLKは表在性の部位であることから、手術以外の選択肢として局所化学療法がある。しかし、OLKに適用される標準的な薬剤はなく、従来から使用されている化学療法剤も接着性がないため、その効果は限定的であった。そこで、粘着性と抗 OLK 効果を併せ持つ新たな薬剤の調製が求められている。ここでは、isoG と TA をベースに、動的ホウ酸エステルを介した isoguanosine-tannic acid (isoG-TA) 超分子ヒドロゲルを作製することに成功した。また、以前報告されたグアノシン-TA（G-TA）ハイドロゲルについても、抗OLK効果を検討した。両ゲルは理想的な接着特性を示すだけでなく、1つのシステムで抗OLK活性を統合していた。in vitroの細胞生存率から、isoGとTAは、異形成口腔ケラチノサイト（DOK）の増殖を抑制することが示された。in vivoのOLKモデルのエビデンスでは、両ゲルともOLKのがん化を予防する可能性が示された。さらに、isoG と TA の抗 DOK メカニズムの可能性を検討した。その結果、isoGはアデノシンキナーゼ（ADK）に結合し、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）経路に作用してDOKの増殖を抑制することが示された。TAは、抗酸化作用によりDOKの活性酸素種（ROS）を有意かつ継続的に減少させることができた。活性酸素は、細胞周期の進行に重要な役割を果たす。低レベルの活性酸素は、細胞周期のG/G停止を誘導することにより、DOKの増殖を抑制する可能性があることを証明した。以上より、本研究では理想的な接着力を持つisoG-TAハイドロゲルを革新的に作製し、isoGとTAがともにin vitroでDOKの抑制効果を示すことを明らかにした。さらに、isoG-TA および G-TA ハイドロゲルは、OLK の悪性化を遅らせる可能性を有しており、G-TA ハイドロゲルはより優れた統計的効果を示し、OLK 制御に有効な戦略を提供することができました。

Some oral squamous cell carcinomas (OSCCs) originate from preexisting oral potentially malignant disorders (OPMDs). Oral leukoplakia (OLK) is the most common and typical OPMD in the clinic, so treatment for it is essential to reduce OSCC incidence. Local chemotherapy is an option other than surgery considering the superficial site of OLK. However, there are no standardized drugs applied to OLK, and traditionally used chemotherapeutic drugs revealed limited efficacy for lack of adhesion. Hence, there is a growing demand to prepare new agents that combine mucoadhesion with an anti-OLK effect. Here, an isoguanosine-tannic acid (isoG-TA) supramolecular hydrogel via dynamic borate esters was successfully fabricated based on isoG and TA. Previously reported guanosine-TA (G-TA) hydrogel was also explored for an anti-OLK effect. Both gels not only exhibited ideal adhesive properties but also integrated anti-OLK activities in one system. In vitro cell viability indicated that isoG and TA inhibited the proliferation of dysplastic oral keratinocytes (DOKs). The in vivo OLK model evidence revealed that both gels showed potential to prevent OLK canceration. In addition, the probable anti-DOK mechanisms of isoG and TA were investigated. The results indicated that isoG could bind to adenosine kinase (ADK) and then affected the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway to inhibit DOK proliferation. TA could significantly and continuously reduce reactive oxygen species (ROS) in DOKs through its antioxidant effect. ROS plays an important role in the progression of cell cycle. We proved that the low level of ROS may inhibit DOK proliferation by inducing G/G arrest in the cell cycle. Altogether, this study innovatively fabricated an isoG-TA hydrogel with ideal adhesion, and both isoG and TA showed in vitro inhibition of DOKs. Moreover, both isoG-TA and G-TA hydrogels possessed potential in delaying the malignant transformation of OLK, and the G-TA hydrogel showed a better statistical effect, providing an effective strategy for controlling OLK.