妊娠初期の母親の急性期タンパク質のレベルと子孫の自閉症スペクトラム障害のリスク

Maternal levels of acute phase proteins in early pregnancy and risk of autism spectrum disorders in offspring.

抄録

これまでの研究で、自閉症スペクトラム障害（ASD）の病因に早期の免疫異常が寄与していることが支持されている。ASDリスクに関連する母親の自然（非適応）免疫状態のバイオマーカー研究は、急性期タンパク質（APP）の一つであるCRPに焦点を当てているが、相反する結果が得られている。我々は、ASD症例の母親318人とASD非罹患対照者の母親429人の、登録ベースのストックホルム青年コホート内にネストした、初産婦血清試料における8種類のAPPのレベルを評価した。高濃度のAPPとASDの全体的な関連は観察されなかったが、関連は、併存する条件に基づく診断上のサブグループ間で変化した。母親のCRPレベルが中位三分位に比べ低位三分位は、子供のIDまたはADHDを伴わないASDのリスク上昇と関連していた（OR=1.92、95％CI 1.08-3.42）。さらに、母親のフェリチンのレベルが最低（OR=1.78、95％CI 1.18-2.69）および最高（OR=1.64、95％CI 1.11-2.43）の3分の1は、子孫のあらゆるASD診断のリスク増加と関連し、フェリチンの最低（OR=3.81、95% CI 1.91-7.58）と最高（OR=3.36、95% CI 1.73-6.53）の3分位の間でさらに強い関連とID付きASDリスクであることが示された。ASD症例に対する母親のCRP値が低いことの生物学的解釈は明確ではないが、母親の自然免疫系の機能に関連している可能性がある。フェリチンの異常値がASDの表現型にリスクを与えるという発見は、神経発達における鉄の重要な役割を示していると思われる。

Previous research supports a contribution of early-life immune disturbances in the etiology of autism spectrum disorders (ASD). Biomarker studies of the maternal innate (non-adaptive) immune status related to ASD risk have focused on one of the acute phase proteins (APP), C-reactive protein (CRP), with conflicting results. We evaluated levels of eight different APP in first-trimester maternal serum samples, from 318 mothers to ASD cases and 429 mothers to ASD-unaffected controls, nested within the register-based Stockholm Youth Cohort. While no overall associations between high levels of APP and ASD were observed, associations varied across diagnostic sub-groups based on co-occurring conditions. Maternal levels of CRP in the lowest compared to the middle tertile were associated with increased risk of ASD without ID or ADHD in offspring (OR = 1.92, 95% CI 1.08-3.42). Further, levels of maternal ferritin in the lowest (OR = 1.78, 95% CI 1.18-2.69) and highest (OR = 1.64, 95% CI 1.11-2.43) tertiles were associated with increased risk of any ASD diagnosis in offspring, with stronger associations still between the lowest (OR = 3.81, 95% CI 1.91-7.58) and highest (OR = 3.36, 95% CI 1.73-6.53) tertiles of ferritin and risk of ASD with ID. The biological interpretation of lower CRP levels among mothers to ASD cases is not clear but might be related to the function of the maternal innate immune system. The finding of aberrant levels of ferritin conferring risk of ASD-phenotypes indicates a plausibly important role of iron during neurodevelopment.