マイクロサテライト不安定性高値の臨床的進行去勢抵抗性前立腺癌で、ペムブロリズマブに対して少なくとも18ヶ月以上持続する顕著な奏効を示した1例

A case of microsatellite instability-high clinically advanced castration-resistant prostate cancer showing a remarkable response to pembrolizumab sustained over at least 18 months.

抄録

DNAミスマッチ修復遺伝子の欠損は、前立腺がん（PC）においてマイクロサテライト不安定性（MSI）-highの状態を引き起こす可能性があります。DNAの複製エラーが蓄積されると、免疫チェックポイント阻害剤（CPI）のターゲットとなりうるネオアンチゲンが豊富に生成されます。しかし、MSI高値のPCの発生率は低く、すべての患者がCPIに対して満足な治療効果を示すとは限らない。今回、我々は、ペムブロリズマブで顕著かつ持続的な効果を示したMSI-highの去勢抵抗性PCの患者例を紹介する。この患者は、アビラテロン、ドセタキセル、カバジタキセルに抵抗性を示し、尿路感染症、感染性心内膜炎、制御不能な前立腺出血など、複数の腫瘍関連または治療関連の合併症を患っていた。ペムブロリズマブ治療開始後間もなく、前立腺特異抗原が35.67ng/mlから検出不能レベルまで劇的に低下し、巨大前立腺腫瘤とリンパ節転移の大きさが著しく縮小し、治療関連合併症も認められなくなったことから、同患者は、ペムブロリズマブ治療を開始しました。前立腺出血の抑制を目的としたカバジタキセル治療中の経尿道的前立腺切除術の標本と、初診時の前立腺生検の標本から、MSI-highの状態が確認された。免疫組織化学的にMSH2およびMSH6の欠損が認められ、全エクソームシークエンスにより腫瘍の変異負荷はおよそ61変異/MBであり、MSH2の二重欠損も確認された。ペムブロリズマブは、MSI高値の進行したPCの重篤な治療を受けた患者においても、有意な効果を示すことができた。最適な患者選択のためには、ペムブロリズマブで治療したMSI-high PC症例の詳細な臨床情報およびゲノム情報を蓄積することが必要である。

Defective DNA mismatch repair genes can lead to microsatellite instability (MSI)-high status in prostate cancer (PC). Accumulation of replication errors in DNA leads to the production of abundant neoantigens, which could be targets for immune-checkpoint inhibitors (CPIs). However, the incidence of MSI-high PC is low, and not all patients show a satisfactory therapeutic response to CPIs. Here, we present the case of a patient with MSI-high castration-resistant PC who showed a remarkable and durable response to pembrolizumab. The patient was resistant to abiraterone, docetaxel, and cabazitaxel, and was suffering from multiple tumor-associated or treatment-related complications, such as urinary tract infection, infective endocarditis, and uncontrollable prostatic hemorrhage. Soon after the start of pembrolizumab therapy, the patient showed a dramatic decrease in prostate-specific antigen from 35.67 ng/ml to an undetectable level and a remarkable reduction in the size of a massive prostate mass and lymph node metastases, with an absence of treatment-related complications. Specimens from the transurethral resection of prostate cancer during cabazitaxel treatment for control of prostate bleeding, and also that from the prostate biopsy at initial diagnosis revealed MSI-high status. Immunohistochemistry showed loss of MSH2 and MSH6, and whole exome sequencing revealed an approximate tumor mutation burden of 61 mutations/Mb as well as biallelic loss of MSH2. Pembrolizumab could show a significant effect even in a heavily treated patient with MSI-high advanced PC. Accumulation of detailed clinical and genomic information of cases of MSI-high PC treated with pembrolizumab is necessary for optimal patient selection.