卵巣摘出マウスにおける骨密度低下に対する(R)-ケタミンの効果。腸内細菌叢の役割

Effects of (R)-ketamine on reduced bone mineral density in ovariectomized mice: A role of gut microbiota.

抄録

うつ病は骨粗鬆症のハイリスクであり、うつ病と骨密度（BMD）低下との関連が示唆されている。我々は、閉経後骨粗鬆症の動物モデルである卵巣摘出マウスにおいて、新規抗うつ薬（R）-ケタミンが骨密度の低下を改善することを報告した。腸内細菌叢がうつ病や骨のホメオスタシスに関与していることから、(R)-ケタミンがOVXマウスの骨量減少に有効であることに腸内細菌叢が関与しているかどうかを検討した。雌マウスに対してOVXまたはshamの手術を行った。その後、生理食塩水（10ml/kg/day、週2回）または（R）-ケタミン（10mg/kg/day、週2回）をOVXマウスまたはshamマウスに腹腔内投与し、6週間経過させた。OVXマウスの皮質BMDおよび総BMDの減少は、その後(R)-ケタミンを間欠的に反復投与することにより有意に改善された。さらに、OVX+生理食塩水投与群とOVX+(R)-ケタミン投与群では、α-およびβ-ダイバーシティに有意な変化が見られた。また，いくつかのOTUと皮質（または総）BMDとの間に相関がみられた．また、Turicibacter属と大脳皮質（または全脳）のBMDとの間には正の相関があった。さらに、血中のいくつかの代謝産物と皮質（あるいは全）BMDとの間に相関が見られた。これらの結果から、(R)-ケタミンは腸内細菌叢を介した抗炎症作用により、OVXマウスの皮質BMDおよび全身BMDの減少を改善する可能性があることが示唆された。したがって、(R)-ケタミンはBMDの低いうつ病患者や骨粗鬆症の患者に対する治療薬となる可能性がある。

Depression is a high risk for osteoporosis, suggesting an association between depression and low bone mineral density (BMD). We reported that the novel antidepressant (R)-ketamine could ameliorate the reduced BMD in the ovariectomized (OVX) mice which is an animal model of postmenopausal osteoporosis. Given the role of gut microbiota in depression and bone homeostasis, we examined whether gut microbiota plays a role in the beneficial effects of (R)-ketamine in the reduced BMD of OVX mice. OVX or sham was operated for female mice. Subsequently, saline (10 ml/kg/day, twice weekly) or (R)-ketamine (10 mg/kg/day, twice weekly) was administered intraperitoneally into OVX or sham mice for the six weeks. The reduction of cortical BMD and total BMD in the OVX mice was significantly ameliorated after subsequent repeated intermittent administration of (R)-ketamine. Furthermore, there were significant changes in the α- and β-diversity between OVX + saline group and OVX + (R)-ketamine group. There were correlations between several OTUs and cortical (or total) BMD. There were also positive correlations between the genera Turicibacter and cortical (or total) BMD. Moreover, there were correlations between several metabolites in blood and cortical (or total) BMD. These data suggest that (R)-ketamine may ameliorate the reduced cortical BMD and total BMD in OVX mice through anti-inflammatory actions via gut microbiota. Therefore, it is likely that (R)-ketamine would be a therapeutic drug for depressed patients with low BMD or patients with osteoporosis.