2型糖尿病における歯肉粘膜の単一細胞トランスクリプトームアトラス

Single-Cell Transcriptomic Atlas of Gingival Mucosa in Type 2 Diabetes.

抄録

口腔内の歯肉バリアは常に刺激を受け、動的な環境であり、しばしばホメオスタシスが乱れ、炎症性歯周病が引き起こされる。2型糖尿病（T2D）は歯肉バリア機能障害と関連することが報告されているが、その影響や基礎的なメカニズムは不明である。ここでは、レプチン受容体欠損マウス（）の歯肉のsingle-cell RNA sequencing（scRNA-seq）を行い、T2Dの背景にある歯肉の不均一性を検討した。コントロールマウスの歯周病は、Krt14を発現する上皮細胞とCol1a1線維芽細胞の集団によって特徴づけられ、主に自然リンパ系細胞の濃縮を通じて免疫恒常性を媒介する。歯肉は、上皮と間質の比率が低下し、バリアーが機能不全に陥っていた。さらに、ストローマ、特に線維芽細胞の免疫過敏性が観察され、歯肉における骨髄由来細胞のリクルートメントと関連していた。scRNA-seqと組織学的解析の両方から、線維芽細胞と好中球の間の炎症性シグナル伝達が、糖尿病による歯周障害の潜在的なドライバーであることが示唆された。特に、「免疫様」間質細胞は、マウスの歯肉γδT反応性亢進の誘導に関与していることがわかった。本研究により、転写の多様性を持つ「免疫様」線維芽細胞が、糖尿病性歯肉における自然免疫の恒常性に関与していることが明らかになった。また、これらの細胞型が糖尿病発症に重要な役割を果たす可能性があることを明らかにした。

The oral gingival barrier is a constantly stimulated and dynamic environment where homeostasis is often disrupted, resulting in inflammatory periodontal diseases. Type 2 diabetes (T2D) has been reported to be associated with gingival barrier dysfunction, but the effect and underlying mechanism are inconclusive. Herein, we performed single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) of gingiva from leptin receptor-deficient mice () to examine the gingival heterogeneity in the context of T2D. Periodontal health of control mice is characterized by populations of Krt14-expressing epithelial cells and Col1a1-fibroblasts mediating immune homeostasis primarily through the enrichment of innate lymphoid cells. The gingiva exhibited decreased epithelial/stromal ratio and dysfunctional barrier. We further observed stromal, particularly fibroblast immune hyperresponsiveness, linked to the recruitment of myeloid-derived cells at the gingiva. Both scRNA-seq and histological analysis suggested the inflammatory signaling between fibroblasts and neutrophils as a potential driver of diabetes-induced periodontal damage. Notably, the "immune-like" stromal cells were wired toward the induction of gingival γδ T hyperresponsiveness in mice. Our work reveals that the "immune-like" fibroblasts with transcriptional diversity are involved in the innate immune homeostasis at the diabetic gingiva. It highlights a potentially significant role of these cell types in its pathogenesis.