前立腺癌の生殖細胞系列遺伝学

Germline genetics of prostate cancer.

抄録

背景:

高リスクの限局性前立腺癌および転移性前立腺癌を有する男性の重要な割合（＞/‾10％）は、DNA修復遺伝子において生殖細胞系列（遺伝性）の病原性および病原性の可能性が高い変異体（突然変異としても知られている）を有する。これらは、既知の常染色体優性癌素因症候群を示すか、またはその疑いがある。相同組換えやミスマッチDNA修復に関わる重要な遺伝子における病原性変異が、前立腺癌の発生や転移に重要であることを示唆する証拠が増えつつある。

BACKGROUND: An important fraction (>/~10%) of men with high-risk, localized prostate cancer and metastatic prostate cancer carry germline (heritable) pathogenic and likely pathogenic variants (also known as mutations) in DNA repair genes. These can represent known or suspected autosomal dominant cancer predisposition syndromes. Growing evidence suggests that pathogenic variants in key genes involved in homologous recombination and mismatch DNA repair are important in prostate cancer initiation and/or the development of metastases.

目的:

ここでは、前立腺癌の発症リスクに関する個々の遺伝子と利用可能な文献に関する包括的なレビューを提供し、前立腺癌患者集団における生殖細胞遺伝子検査に関する現在の国家ガイドラインと治療への影響について論じる。

AIMS: Here we provide a comprehensive review regarding individual genes and available literature regarding risks for developing prostate cancer, and discuss current national guidelines for germline genetic testing in the prostate cancer population and treatment implications.

結果:

前立腺がんリスクおよび治療への影響との関連は、BRCA2の生殖細胞変異を有する人々について最もよく理解されており、ATM、CHEK2、BRCA1、HOXB13、MSH2、MSH6、PALB2、TP53およびNBNとの関連を裏付ける新しいデータもある。転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療には、ルカパリブ、オラパリブ、およびペムブロリズマブが含まれ、初期の疾患設定における臨床試験の可能性がある。

RESULTS: The association with prostate cancer risk and treatment implications is best understood for those with germline mutations of BRCA2, with emerging data supporting associations with ATM, CHEK2, BRCA1, HOXB13, MSH2, MSH6, PALB2, TP53 and NBN. Treatment implications in the metastatic castration resistant prostate cancer setting include rucaparib and olaparib, and pembrolizumab with potential clinical trial opportunities in earlier disease settings.

考察:

このレビューで要約されたデータは、前立腺がんにおける生殖細胞遺伝学的検査に関する国のガイドラインの拡大につながっている。これらのガイドラインをレビューし、親族、多様な集団のカスケード遺伝子検査の重要性について、また前立腺がんの遺伝的危険因子を有する男性に対する前立腺がんスクリーニングの最新情報と臨床試験の機会について考察する。

DISCUSSION: The data summarized in this review has led to the expansion of national guidelines for germline genetic testing in prostate cancer. We review these guidelines, and discuss the importance of cascade genetic testing of relatives, diverse populations with attention to inclusion, as well as prostate cancer screening updates and clinical trial opportunities for men who carry genetic risk factors for prostate cancer.