DNAメチル化パターンは、肥満とは無関係に個人のライフスタイルを反映する

DNA methylation patterns reflect individual's lifestyle independent of obesity.

抄録

目的:

肥満は、エピジェネティクスによって媒介される可能性のある、修正可能なライフスタイル因子によって引き起こされる。そこで、我々は、ドイツの特徴的な集団ベースのコホートであるLIFE-Adult研究の参加者を対象に、血中DNAメチル化に及ぼす生活習慣の影響を調査した。

OBJECTIVE: Obesity is driven by modifiable lifestyle factors whose effects may be mediated by epigenetics. Therefore, we investigated lifestyle effects on blood DNA methylation in participants of the LIFE-Adult study, a well-characterised population-based cohort from Germany.

研究デザインと方法:

LIFE-Adult研究の参加者4107人を対象に、食事、身体活動、喫煙、アルコール摂取に基づくライフスタイルスコア（LS）を算出した。極めて健康的な生活習慣の被験者50名と極めて不健康な生活習慣の被験者50名（LSの5パーセンタイルと95パーセンタイル）を選び、イルミナInfinium® Methylation EPIC BeadChipシステム技術を用いて血液サンプルのゲノムワイドDNAメチル化解析を行った。

RESEARCH DESIGN AND METHODS: Lifestyle scores (LS) based on diet, physical activity, smoking and alcohol intake were calculated in 4107 participants of the LIFE-Adult study. Fifty subjects with an extremely healthy lifestyle and 50 with an extremely unhealthy lifestyle (5th and 95th percentiles LS) were selected for genome-wide DNA methylation analysis in blood samples employing Illumina Infinium® Methylation EPIC BeadChip system technology.

結果:

肥満度グループ間のDNAメチル化パターンの違い（<25 vs. >30kg/m ）は、ライフスタイル間の違い（0 vs. 145 differentially methylated positions [DMPs]）と比較するとむしろわずかであり、4426のユニークな遺伝子にアノテーションされた4682の異なるメチル化領域（DMRs；偽発見率[FDR<5%]）が同定された。グルタミン-フルクトース-6-リン酸トランスアミナーゼ2（GFPT2）遺伝子座にアノテーションされたDMRが最も強いメチル化低下（約6.9％）を示し、グルタミン酸リッチ1（ERICH1）遺伝子座にアノテーションされたDMRが最も強いメチル化低下（約5.4％）を示した。交差分析によると、食事、身体活動、喫煙、アルコール摂取が同様に観察された差異に寄与しており、特にグルタミン酸作動性シナプス（隣接p<.01）と軸索ガイダンス（隣接p<.05）に関連する経路に影響を及ぼしていた。また、メチル化年齢が年齢やウエスト・ヒップ比と相関し、健康的な生活習慣を持つ参加者ではDNAメチル化年齢（DNAmAge）の加速距離が低いことが示された。最後に、アラニルアミノペプチダーゼ（ANPEP）遺伝子座で同定された2つのトップDMPは、血液中で最も強い発現量的形質メチル化を示した。

RESULTS: Differences in DNA methylation patterns between body mass index groups (<25 vs. >30 kg/m ) were rather marginal compared to inter-lifestyle differences (0 vs. 145 differentially methylated positions [DMPs]), which identified 4682 differentially methylated regions (DMRs; false discovery rate [FDR <5%) annotated to 4426 unique genes. A DMR annotated to the glutamine-fructose-6-phosphate transaminase 2 (GFPT2) locus showed the strongest hypomethylation (∼6.9%), and one annotated to glutamate rich 1 (ERICH1) showed the strongest hypermethylation (∼5.4%) in healthy compared to unhealthy lifestyle individuals. Intersection analysis showed that diet, physical activity, smoking and alcohol intake equally contributed to the observed differences, which affected, among others, pathways related to glutamatergic synapses (adj. p < .01) and axon guidance (adj. p < .05). We showed that methylation age correlates with chronological age and waist-to-hip ratio with lower DNA methylation age (DNAmAge) acceleration distances in participants with healthy lifestyles. Finally, two identified top DMPs for the alanyl aminopeptidase (ANPEP) locus also showed the strongest expression quantitative trait methylation in blood.

結論:

DNAメチル化パターンは、健康な生活習慣を持つ個人と不健康な生活習慣を持つ個人を識別するのに役立つが、肥満に由来する微妙なメチル化の違いを覆い隠している可能性がある。

CONCLUSIONS: DNA methylation patterns help discriminate individuals with a healthy versus unhealthy lifestyle, which may mask subtle methylation differences derived from obesity.