成人の閉塞性睡眠時無呼吸症候群を診断するための末梢性バイオマーカー。システマティックレビューとメタアナリシス

Peripheral biomarkers to diagnose obstructive sleep apnea in adults: A systematic review and meta-analysis.

抄録

背景:

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）は、その有病率の増加、診断と治療の困難さ、健康・経済・社会への影響から、世界的に主要な健康問題として認識されています。臨床ガイドラインでは、OSAの臨床的意思決定を導くためのバイオマーカーの必要性が強調されているが、これまでのところ成功はしていない。この系統的レビューおよびメタ分析では、International Prospective Register of Systematic Reviewsデータベース（ID CRD42020132556）に登録されており、OSAバイオマーカーの候補として文献で確認されたものを集め、さらに検討することを提案した。

BACKGROUND: Obstructive Sleep Apnea (OSA) has been recognized as a major health concern worldwide, given its increasing prevalence, difficulties in diagnosis and treatment, and impact on health, economy, and society. Clinical guidelines highlight the need of biomarkers to guide OSA clinical decision-making, but so far, without success. In this systematic review and meta-analysis, registered on the International Prospective Register of Systematic Reviews database (ID CRD42020132556), we proposed to gather and further explore candidates identified in the literature as potential OSA biomarkers.

方法:

8つの異なるデータベース（PubM/Medline、Cochrane Library、Biblioteca Virtual da Saúde、Web of Science、EMBASE、世界知的所有権機関データベース、bioRxiVおよび medRxiV Preprint Servers）の検索方法を開発した。OSAのバイオマーカーについて実施された最後の系統的レビューおよびメタ分析の後に発表された、OSAの有無を問わず、研究包括基準で定義された併存疾患を持たない成人の末梢サンプルにおいて、2020年5月31日まで、OSAの潜在的バイオマーカーを探索する研究を同定した。バイアスリスクは、14項目の診断精度研究用品質評価ツールで評価した。人口統計学的データ、臨床データ、バイオマーカー候補のデータを収集し、ランダム効果メタ解析により分析した。

METHODS: Search strategies for eight different databases (PubMed/Medline, Cochrane Library, Biblioteca Virtual da Saúde, Web of Science, EMBASE, World Intellectual Property Organization database, and bioRxiV and medRxiV Preprint Servers) were developed. We identified studies exploring potential biomarkers of OSA, in peripheral samples of adults, with and without OSA, with no comorbidities defined in study inclusion criteria, published after the last systematic review and meta-analysis conducted on OSA biomarkers, until May 31st, 2020. Risk of bias was assessed through the 14-item Quality Assessment Tool for Diagnostic Accuracy Studies. Demographic, clinical, and candidate biomarkers' data were collected and analyzed via random effects meta-analyses.

結果:

1512件の研究のうち、120件が包括基準を満たし、バイアスのリスクが低い16件がメタ分析に選ばれた。選択された16件の研究には、合計2156人の参加者が登録され、そのうち1369人がOSAと診断され、787人が無病の対照者であった。評価された変数には高い異質性が認められた。評価された38のバイオマーカー候補から、2つ以上の研究で評価されたのは2つだけであった。ほとんどの研究で、OSAの予後により大きな可能性を持つ候補が特定された。PBMCsにおけるADAM29、FLRT2およびSLC18A3 mRNAレベル、血清におけるエンドカンおよびYKL-40レベル、ならびに血漿におけるIL-6およびVimentinレベルが、OSA診断のための最も有望な候補であることを明らかにした。

FINDINGS: Among the 1512 unique studies screened, 120 met the inclusion criteria and 16 studies with low risk of bias were selected for meta-analyses. The selected 16 studies enrolled a total of 2156 participants, from which 1369 were diagnosed with OSA and 787 were disease-free controls. The assessed variables showed high heterogeneity. From the 38 biomarker candidates evaluated, only two were evaluated in more than one study. Most studies pinpointed candidates with more potential for OSA prognosis. ADAM29, FLRT2 and SLC18A3 mRNA levels in PBMCs, Endocan and YKL-40 levels in serum, and IL-6 and Vimentin levels in plasma revealed the most promising candidates for OSA diagnosis.

解釈:

今回の系統的レビューおよびメタ分析により、今後の研究でバイオマーカーとしてさらに検討すべき候補を特定することができましたが、OSAバイオマーカー研究はまだ初期段階にあることが明らかです。ほとんどの知見は、小規模な単一施設での研究コホートや単一の候補の研究から得られたものです。我々は、OSAバイオマーカーの同定に向けた新たな方向性とアプローチの指針となる、現在のOSAバイオマーカー研究におけるいくつかのギャップを指摘しています。

INTERPRETATION: Although the current systematic review and meta-analysis allowed us to identify candidates to further explore as potential biomarkers in future studies, it is evident that OSA biomarkers research is still at an early stage. Most findings derive from small-size single-center study cohorts and single-candidate studies. We point several gaps in current OSA biomarker research that may guide into new directions and approaches towards the identification of OSA biomarkers.