歯周炎とCOVID-19．生物学的メカニズムと疫学的エビデンスのメタアナリシス

Periodontitis and COVID-19: Biological Mechanisms and Meta-analyses of Epidemiological Evidence.

抄録

2020年の初めから，世界の医療システム全体がコロナウイルス2019病（COVID-19）の発生によって深刻な挑戦を受けている．堅牢なエビデンスにより、心血管疾患、糖尿病、肥満などのいくつかの併存疾患がある場合、COVID-19の経過がより深刻であることが示されている。ここでは，歯周炎と重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染および重症COVID-19との関連について，特に関連する生物学的メカニズムと疫学的証拠に焦点を当てて，最近の研究成果を批判的に評価する。SARS-CoV-2の主要レセプターおよびコセプター（ACE2，TMPRSS2，furin，CD147）は歯周炎患者の歯周組織で過剰発現しており，炎症，歯周病原菌，損傷によるパイロプトーシスが正のフィードバックループを引き起こしていると考えられている．しかし、疫学研究のメタアナリシスでは、歯周炎患者ではSARS-CoV-2感染のリスクが増加するという非統計的に有意な傾向しか示されなかった（オッズ比［OR］＝1.69；95％CI、0.91-3.13、＝0.09）。さらに，歯周炎は，歯周病原菌の吸引による下気道の損傷，低悪性度の慢性全身性炎症によるサイトカインストームの悪化，潰瘍化した歯肉上皮を介したSARS-CoV-2の拡散とそれに伴う肺血管の血管障害など，複数の直接および間接経路を通じてCOVID-19の臨床経過を悪化させると思われる．実際、疫学研究のメタアナリシスでは、歯周炎患者はCOVID-19の重症化を経験する可能性が高いことが示されている。具体的には、歯周炎は、入院の4倍のオッズ（OR=4.72、95％CI、1.11-20.03、=0.04）、補助換気を要する6倍（OR=6.24、95％CI、2.78-14.02、=0.00）、およびCOVID-19合併による死亡7倍以上（OR=7.51、95％CI、2.16-26.10、=0.00）に関連していた。今回解析された画期的な結果は、現在のCOVID-19の緊急事態と将来予測されるコロナウイルスのパンデミックを緩和するためのターゲットとして、口と全身のつながりの関連性を強調している。

Since the beginning of 2020, the entire global health care system has been severely challenged by the outbreak of coronavirus 2019 disease (COVID-19). Robust evidence has demonstrated a more severe course of COVID-19 in the presence of several comorbidities, such as cardiovascular diseases, diabetes mellitus, and obesity. Here, we critically appraise the recent research discoveries linking periodontitis to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection and to severe COVID-19, with a special focus on the associated biological mechanisms and the available epidemiological evidence. SARS-CoV-2 main receptors and coreceptors (ACE2, TMPRSS2, furin, CD147) are overexpressed in periodontal tissues of periodontitis patients, with inflammation, periodontal pathogens, and damage-induced pyroptosis triggering a positive feedback loop. However, meta-analyses of epidemiological studies only indicated a nonstatistically significant tendency for an increased risk of SARS-CoV-2 infection in subjects with periodontitis (odds ratio [OR] = 1.69; 95% CI, 0.91-3.13,  = 0.09). Furthermore, periodontitis may worsen clinical COVID-19 courses through multiple direct and indirect pathways, including damage to lower airways due to aspiration of periodontal pathogens, exacerbation of the cytokine storm via the low-grade chronic systemic inflammation, and SARS-CoV-2 dissemination through the ulcerated gingival epithelium with consequent induced pulmonary vessels vasculopathy. Indeed, meta-analyses of epidemiological studies indicated that periodontitis subjects are more likely to experience a more severe course of COVID-19. Specifically, periodontitis was associated with a 4-fold increased odds of hospitalization (OR = 4.72; 95% CI, 1.11-20.03,  = 0.04), 6-fold of requiring assisted ventilation (OR = 6.24; 95% CI, 2.78-14.02,  = 0.00), and more than 7-fold of death due to COVID-19 complications (OR = 7.51; 95% CI, 2.16-26.10,  = 0.00). The breakthrough analyzed here emphasizes the relevance of the mouth-systemic connection as a target to mitigate the current COVID-19 emergency and the future predicted coronavirus pandemics.