TLR9 は、老化と炎症化を促進することにより、歯周病の老化を媒介する

TLR9 Mediates Periodontal Aging by Fostering Senescence and Inflammaging.

抄録

TLR9 は，歯周炎および歯周炎に関連した併存疾患を媒介する重要な核酸感知受容体である．TLR9 は加齢に伴う重要なセンサーであるが、歯周病加齢への関与は未解明である。我々は，TLR9 を介した宿主応答が，歯周炎の進行に伴い，老化の主要な特徴である炎症，老化を促進するかどうかを，臨床および前臨床試験による多角的なアプローチで検討し た．歯周炎を発症した高齢者（55歳以上）の歯肉組織では、健常者、若年者（55歳未満）の歯肉組織と比較して、TLR9遺伝子の発現が増加していることが、ケースコントロールモデルで確認された。この知見は、野生型（WT）マウスとTLR9マウスを8～10週（若年）および18～22ヶ月（高齢）追跡したin vivoモデルによって、メカニズム的に裏付けられたものである。この縦断モデルでは、高齢のWTマウスは若いマウスと比較して重度の歯槽骨吸収を起こしたが、高齢のTLR9動物は若いグループと比較して骨損失が軽微であった。同時に、WTマウスの歯肉組織では、TLR9マウスの歯肉組織と比較して、炎症性/破骨細胞メディエーター（,, ）や危険信号（,, ）の発現が増加し、炎症環境が促進されていることが確認された。また、WTマウスはTLR9マウスに比べ、p16/p19比を指標としたprosenescence balanceが増加することが示された。TLR9リガンド（ODN1668）でプライミングした骨髄由来マクロファージを用いたex vivo実験では、in vivoと臨床データをさらに裏付け、炎症-老化の回路が強化され、その後破骨細胞の分化が促進されることが示された。これらの知見は、TLR9が加齢に伴う歯周炎のドライバーの1つであり、有害な炎症/老化環境を促進することによって機能していることを示す初めての系統的証拠である。この結果は、TLR9 を標的とすることで、高齢化社会における歯周病が改善されるかどうかを判断するためのさらなる研究を必要とする。

TLR9 is a critical nucleic acid sensing receptor in mediating periodontitis and periodontitis-associated comorbidities. Emerging evidence implicates TLR9 as a key sensor during aging, although its participation in periodontal aging is unexplored. Here, we investigated whether TLR9-mediated host responses can promote key hallmarks of aging, inflammaging, and senescence, in the course of periodontitis using a multipronged approach comprising clinical and preclinical studies. In a case-control model, we found increased TLR9 gene expression in gingival tissues of older (≥55 y) subjects with periodontitis compared to older healthy subjects as well as those who are younger (<55 y old) with and without the disease. Mechanistically, this finding was supported by an in vivo model in which wild-type (WT) and TLR9 mice were followed for 8 to 10 wk (young) and 18 to 22 mo (aged). In this longitudinal model, aged WT mice developed severe alveolar bone resorption when compared to their younger counterpart, whereas aged TLR9 animals presented insignificant bone loss when compared to the younger groups. In parallel, a boosted inflammaging milieu exhibiting higher expression of inflammatory/osteoclast mediators (, , ) and danger signals (, ) was noted in gingival tissues of aged WT mice compared to the those of aged TLR9 mice. Consistently, WT aged mice displayed an increase in prosenescence balance as measured by p16/p19 ratio compared to the younger groups and aged TLR9 animals. Ex vivo experiments with bone marrow-derived macrophages primed by TLR9 ligand (ODN 1668) further corroborated in vivo and clinical data and showed enhanced inflammatory-senescence circuit followed by increased osteoclast differentiation. Together, these findings reveal first systematic evidence implicating TLR9 as one of the drivers of periodontitis during aging and functioning by boosting a deleterious inflammaging/senescence environment. This finding calls for further investigations to determine whether targeting TLR9 will improve periodontal health in an aging population.