2型糖尿病発症におけるDNAメチル化の軌跡とエピジェネティック老化の促進

DNA methylation trajectories and accelerated epigenetic aging in incident type 2 diabetes.

抄録

ゲノム全体のDNAメチル化（DNAm）パターンは、加齢や2型糖尿病（T2D）を含む複雑な疾患の発症に伴って変化する。本研究では、T2D発症の10年前からT2D発症までの期間において、4つのエピジェネティッククロック（GrimAge、Hannum、Horvath、phenoAge）に基づき、T2D、エピジェネティック年齢（DNAmAge）、年齢加速に関連するCpG部位のDNAmの軌跡を推定することを目的とした。このDoetinchemコホート研究内のネステッド症例対照研究において、我々は132人のT2D発症患者と132人の年齢・性一致対照者を組み入れた。イルミナInfinium Methylation EPICアレイを用いて血液中のDNAmを測定した。T2Dに関連する107のCpG部位から、10CpG部位（9％）が経時的なDNAmの軌跡の異なる傾き（p＜0.05）を示し、さらに8CpG部位（8％）が3つの時点すべてでDNAmレベルの有意差（少なくとも1％、時点ごとのp値＜0.05）を示し、T2D発症者と対照者の間でほぼ平行な軌跡をたどった。対照群では、年齢加速レベルは陰性（エピジェネティック老化が遅い）であったが、T2D症例では、レベルは陽性であり、症例群における老化の加速を示唆した。我々は、T2D発症の10年前までの特定のCpG部位におけるDNAmレベルが、T2D症例と健常対照群との間で異なっていること、また、経時的な臨床形質の異なるパターンが、これらのDNAmプロファイルに影響を及ぼしている可能性を示した。T2D診断の10年前まで、症例はエピジェネティックな老化を加速させていた。Horvathに基づく年齢加速推定を含む生物学的老化のマーカーは、T2Dを含む加齢関連疾患の予測に有用であるかどうかを評価するために、さらなる調査が必要である。

DNA methylation (DNAm) patterns across the genome changes during aging and development of complex diseases including type 2 diabetes (T2D). Our study aimed to estimate DNAm trajectories of CpG sites associated with T2D, epigenetic age (DNAmAge), and age acceleration based on four epigenetic clocks (GrimAge, Hannum, Horvath, phenoAge) in the period 10 years prior to and up to T2D onset. In this nested case-control study within Doetinchem Cohort Study, we included 132 incident T2D cases and 132 age- and sex-matched controls. DNAm was measured in blood using the Illumina Infinium Methylation EPIC array. From 107 CpG sites associated with T2D, 10 CpG sites (9%) showed different slopes of DNAm trajectories over time (p < 0.05) and an additional 8 CpG sites (8%) showed significant differences in DNAm levels (at least 1%, p-value per time point < 0.05) at all three time points with nearly parallel trajectories between incident T2D cases and controls. In controls, age acceleration levels were negative (slower epigenetic aging), while in incident T2D cases, levels were positive, suggesting accelerated aging in the case group. We showed that DNAm levels at specific CpG sites, up to 10 years before T2D onset, are different between incident T2D cases and healthy controls and distinct patterns of clinical traits over time may have an impact on those DNAm profiles. Up to 10 years before T2D diagnosis, cases manifested accelerated epigenetic aging. Markers of biological aging including age acceleration estimates based on Horvath need further investigation to assess their utility for predicting age-related diseases including T2D.