ヘテロ接合型 Seryl-tRNA synthetase 1 変異体は Charcot-Marie-Tooth 病を引き起こす

Heterozygous Seryl-tRNA synthetase 1 variants cause Charcot-Marie-Tooth disease.

抄録

目的:

Charcot-Marie-Tooth（CMT）病に関連する遺伝子の数が増えているにもかかわらず、現在、多くの患者がこの病気に対する適切な遺伝子診断を受けていないのが現状である。アミノアシルtRNA合成酵素（ARS）の常染色体優性遺伝子の変異は、CMTに関与していることが示唆されている。ここでは、CMTを発症した3家系のSeryl-tRNA合成酵素1（SerRS）をコードする遺伝子における原因不明のミスセンス変異について述べる。

OBJECTIVE: Despite the increasing number of genes associated with Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease, many patients currently still lack appropriate genetic diagnosis for this disease. Autosomal dominant mutations in aminoacyl-tRNA synthetases (ARSs) have been implicated in CMT. Here, we describe causal missense mutations in the gene encoding Seryl-tRNA synthetase 1 (SerRS) for three families affected with CMT.

方法:

血縁関係のない3家族の患者16名と非罹患者14名に対して全エクソーム配列解析を行った。同定された遺伝子変異の機能的影響をバイオインフォマティクス予測ツールを用いて調査し、細胞および生化学的アッセイを用いて確認した。

METHODS: Whole-exome sequencing was performed in 16 patients and 14 unaffected members of three unrelated families. The functional impact of the genetic variants identified was investigated using bioinformatic prediction tools and confirmed using cellular and biochemical assays.

結果:

3家族の連鎖解析の結果、1番染色体上のゲノム座標：108681600-110300504の間に有意な連鎖が認められた（Zmax LOD=6.9）。連鎖領域内では、ヘテロ接合型のSerRSミスセンス変異体が3家系の臨床表現型と分離した。変異型SerRSタンパク質は、アミノアシル化活性の低下とSerRSの異常な二量体化を示し、タンパク質合成全体とeIF2αリン酸化の誘導の障害を示唆している。

RESULTS: Combined linkage analysis for the three families revealed significant linkage (Zmax LOD = 6.9) between the genomic co-ordinates on chromosome 1: 108681600-110300504. Within the linkage region, heterozygous SerRS missense variants segregated with the clinical phenotype in the three families. The mutant SerRS proteins exhibited reduced aminoacylation activity and abnormal SerRS dimerization, which suggests the impairment of total protein synthesis and induction of eIF2α phosphorylation.

解釈:

我々の発見は、同定されたヘテロ接合型SerRS変異体が常染色体優性CMTの新しい原因であることを示唆している。SerRSの変異体は、様々な分子・細胞機能に影響を与えることが知られている。今回の発見は、ARS関連CMTの分子機構に関する現在の理解を大きく前進させるものである。この記事は著作権により保護されています。無断転載を禁じます。

INTERPRETATION: Our findings suggest the heterozygous SerRS variants identified represent a novel cause for autosomal dominant CMT. Mutant SerRS proteins are known to impact various molecular and cellular functions. Our findings provide significant advances on the current understanding of the molecular mechanisms associated with ARS-related CMT. This article is protected by copyright. All rights reserved.