心血管イベントの短期リスクを予測する血中DNAメチル化バイオマーカー

A blood DNA methylation biomarker for predicting short-term risk of cardiovascular events.

抄録

背景:

最近、非感染性疾患（NCD）の危険因子への曝露の代用バイオマーカーとしての血中DNAメチル化（DNAm）の疫学的価値が注目されている。DNAmは多くの場合、自己申告や測定による曝露よりも疾患や寿命の予測に優れている。その結果、血中DNAmサロゲートに基づく疾患予測モデルは、現在の最先端予測モデルを凌駕する可能性がある。本研究の目的は、心血管疾患（CVD）リスク因子の新規DNAmサロゲートを開発し、CVDリスクを予測する複合バイオマーカーを開発することである。新たに開発したリスクスコアの予測性能を、最先端の心血管疾患用DNAmリスクスコア、「次世代」エピジェネティック時計DNAmGrimAge、および従来の危険因子に基づく予測モデルSCORE2と比較した。

BACKGROUND: Recent evidence highlights the epidemiological value of blood DNA methylation (DNAm) as surrogate biomarker for exposure to risk factors for non-communicable diseases (NCD). DNAm surrogate of exposures predicts diseases and longevity better than self-reported or measured exposures in many cases. Consequently, disease prediction models based on blood DNAm surrogates may outperform current state-of-the-art prediction models. This study aims to develop novel DNAm surrogates for cardiovascular diseases (CVD) risk factors and develop a composite biomarker predictive of CVD risk. We compared the prediction performance of our newly developed risk score with the state-of-the-art DNAm risk scores for cardiovascular diseases, the 'next-generation' epigenetic clock DNAmGrimAge, and the prediction model based on traditional risk factors SCORE2.

結果:

EPIC Italyコホートのデータを用いて、BMI、血圧、空腹時グルコースとインスリン、コレステロール、トリグリセリド、凝固バイオマーカーに対する新しいDNAmサロゲートを導き出した。ヨーロッパとアメリカの4つの独立したデータセットで検証した。さらに、複数のDNAmサロゲートの組み合わせとして、CVDイベント発生までの時間を予測するDNAmCVDスコアを導き出した。ROC曲線解析の結果、DNAmCVDscoreはこれまでに開発されたCVDリスクに対するDNAmスコアおよび短期CVDリスクに対するSCORE2を凌駕することが示された。興味深いことに、DNAmGrimAgeとDNAmCVDscoreの性能は同等であった（DNAmGrimAgeの方がわずかに低かったが、その差は統計的に有意ではなかった）。

RESULTS: Using data from the EPIC Italy cohort, we derived novel DNAm surrogates for BMI, blood pressure, fasting glucose and insulin, cholesterol, triglycerides, and coagulation biomarkers. We validated them in four independent data sets from Europe and the USA. Further, we derived a DNAmCVDscore predictive of the time-to-CVD event as a combination of several DNAm surrogates. ROC curve analyses show that DNAmCVDscore outperforms previously developed DNAm scores for CVD risk and SCORE2 for short-term CVD risk. Interestingly, the performance of DNAmGrimAge and DNAmCVDscore was comparable (slightly lower for DNAmGrimAge, although the differences were not statistically significant).

結論:

将来の分子疫学研究に有用なCVD危険因子の新規DNAmサロゲートについて述べ、短期心血管系イベントを予測する血中DNAmベースの複合バイオマーカーDNAmCVDscoreについて述べた。われわれの結果は、エピジェネティック疫学における危険因子のDNAm代替バイオマーカーが、高リスク集団を同定するために有用であることを強調するものである。さらに、DNAmサロゲートに基づく予測モデルの有効性に関するさらなるエビデンスを提供し、さらなる改善のための方法論的側面について議論する。最後に、我々の結果は、疾患特異的な危険因子や曝露に対するDNAmサロゲートを訓練・開発することによって、他のNCD疾患に対してもこのアプローチを検証することを奨励している。

CONCLUSIONS: We described novel DNAm surrogates for CVD risk factors useful for future molecular epidemiology research, and we described a blood DNAm-based composite biomarker, DNAmCVDscore, predictive of short-term cardiovascular events. Our results highlight the usefulness of DNAm surrogate biomarkers of risk factors in epigenetic epidemiology to identify high-risk populations. In addition, we provide further evidence on the effectiveness of prediction models based on DNAm surrogates and discuss methodological aspects for further improvements. Finally, our results encourage testing this approach for other NCD diseases by training and developing DNAm surrogates for disease-specific risk factors and exposures.