HISMD：HNSCCのための新しい免疫サブタイピングシステム

HISMD: A Novel Immune Subtyping System for HNSCC.

抄録

免疫サブタイプ分類は、頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）における進行や治療の多様性に寄与すると考えられる免疫の異質性を明らかにする重要な方法です。しかし、報告されている免疫サブタイプは、主に免疫浸潤のレベルに着目しており、ほとんどがモノオミクスプロファイルに基づいている。本研究では、マルチオミクスクラスタリングによりHNSCCの包括的な免疫サブタイプを同定し、臨床応用に向けた新規サブタイプ予測システムを構築することを目的とした。データはThe Cancer Genome Atlasデータベースと我々の独立した多施設コホートから取得した。マルチオミックスクラスタリングを行い、免疫関連遺伝子発現と体細胞変異に基づき、The Cancer Genome Atlasの499人の患者から3つのクラスターを同定した。得られたクラスターの免疫特性および生物学的特徴をバイオインフォマティクスにより明らかにし、3つの免疫サブタイプを同定した。1) T細胞に富む適応免疫活性化サブタイプ、2) マクロファージに富む自然免疫活性化サブタイプ、3) 免疫砂漠サブタイプである。その後、それぞれのサブタイプの臨床的意味を臨床疫学的に分析した。その結果、適応免疫活性化は自然免疫活性化と比較して生存率が高く、化学療法に対する反応性もほぼ同じであること、一方、免疫砂漠は化学療法に対して比較的抵抗性である可能性があることがわかりました。さらに、スライド全体画像を用いたディープラーニングによるサブタイプ予測システムを開発し、HISMD: HNSCC Immune Subtypes via Multi-omics and Deep Learningと命名した。HISMDは、画像に基づく主要な特徴抽出により、解釈可能性を付与した。HISMDの臨床的意味、生物学的意義、予測安定性は、我々の独立した多施設コホートデータセットを用いて検証することに成功した。要約すると、本研究はHNSCCの免疫異質性を明らかにし、新規で高精度かつ解釈可能な免疫サブタイプ分類予測システムを得たということである。今後、臨床応用するために、さらなる検証や実用性の研究が必要である。

Immune subtyping is an important way to reveal immune heterogeneity, which may contribute to the diversity of the progression and treatment in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). However, reported immune subtypes mainly focus on levels of immune infiltration and are mostly based on a mono-omics profile. This study aimed to identify a comprehensive immune subtype for HNSCC via multi-omics clustering and build a novel subtype prediction system for clinical application. Data were obtained from The Cancer Genome Atlas database and our independent multicenter cohort. Multi-omics clustering was performed to identify 3 clusters of 499 patients in The Cancer Genome Atlas based on immune-related gene expression and somatic mutations. The immune characteristics and biological features of the obtained clusters were revealed by bioinformatics, and 3 immune subtypes were identified: 1) adaptive immune activation subtype predominantly enriched in T cells, 2) innate immune activation subtype predominantly enriched in macrophages, and 3) immune desert subtype. Subsequently, the clinical implications of each subtype were analyzed per clinical epidemiology. We found that adaptive immune activation showed better survival outcomes and had a similar response to chemotherapy with innate immune activation, whereas immune desert might be relatively resistant to chemotherapy. Moreover, a subtype prediction system was developed by deep learning with whole slide images and named HISMD: HNSCC Immune Subtypes via Multi-omics and Deep Learning. We endowed HISMD with interpretability through image-based key feature extraction. The clinical implications, biological significances, and predictive stability of HISMD were successfully verified by using our independent multicenter cohort data set. In summary, this study revealed the immune heterogeneity of HNSCC and obtained a novel, highly accurate, and interpretable immune subtyping prediction system. For clinical implementation in the future, additional validation and utility studies are warranted.