Crotalus durissus terrificusのヘビ毒から分離されたクロトキシンの口腔扁平上皮癌に対する抗腫瘍効果について

The antineoplastic potential of crotoxin isolated from Crotalus durissus terrificus snake venom on oral squamous cell carcinoma.

抄録

本研究では、南米産のCrotalus durissus terrificusのヘビ毒から単離されたcrotoxinの抗腫瘍効果を、口腔癌細胞株および化学的に誘発した口腔癌の動物モデルで検討した。細胞生存率と死滅、クローン形成、DNA断片化、移動アッセイ、MMP2、MMP9、COL1A1、CASP3の遺伝子発現を解析した。動物モデルでは、4-ニトロキノリン-1-オキシド発がん物質で口腔がんを誘発した後、マウスにクロトキシンを投与し、舌と口腔粘膜の腫瘍発生に対する影響を調べた。クロトキシンは、細胞の増殖、生存率、コロニー形成、移動を阻害し、細胞死を促進した。さらに、クロトキシンはカスパーゼ3の発現を増加させ、Ki-67タンパク質およびMMP2、MMP9、COL1A1のmRNA発現を減少させた。クロトキシンを10μg/kg投与したマウスは、生化学的パラメータである総コレステロール、超低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質、肝トランスアミナーゼ、血糖値、クレアチニン、尿素に変化を与えなかった。クロトキシンの投与により、口腔扁平上皮癌の病変頻度が50％減少することが明らかになった。このように、本研究では、腫瘍細胞集団の制御、細胞移動の減少、腫瘍の発達を抑制する効果を考慮し、クロトキシンが有望な化学療法物質であることを強調している。口腔がん患者に対するアジュバント治療薬としてのクロトキシンの影響をより理解するためには、臨床研究が必要である。

This study investigated the antineoplastic effects of crotoxin isolated from snake venom of the South American Crotalus durissus terrificus in oral cancer cell lines and in an animal model of chemically induced oral cancer. We analyzed cell viability and death, clonogenic formation, DNA fragmentation, migration assay, and gene expression of MMP2, MMP9, COL1A1, and CASP3. In the animal model, after induction of oral cancer by 4-nitroquinoline-1-oxide carcinogen, mice were treated with crotoxin to investigate its effects on tumor development in tongue and oral mucosa. Crotoxin inhibited cell proliferation, viability, colony formation, and migration, favoring cell death. Furthermore, crotoxin increased caspase-3 expression, decreased Ki-67 protein and mRNA expression of MMP2, MMP9, and COL1A1. Mice treated with crotoxin at 10 μg/kg did not alter biochemical parameters total cholesterol, very-low-density lipoprotein, high-density lipoprotein, liver transaminases, glycemia, creatinine, and urea. Crotoxin treatment significantly reduced the frequency of oral squamous cell carcinoma lesions by 50%. Thus, this study highlights crotoxin as a promising chemotherapeutic substance, considering its effects on controlling the neoplastic cell population, reducing cell migration, and inhibiting tumor development. Clinical studies are necessary to understand better the impact of crotoxin as a potential adjuvant therapeutic agent for oral cancer patients.