ミノサイクリンによる腸管FXR/FGF15軸の破壊は、マウスの骨形成を障害する

Minocycline-induced disruption of the intestinal FXR/FGF15 axis impairs osteogenesis in mice.

抄録

抗生物質が誘発する常在の腸内細菌叢のシフトは、正常な骨格の成熟に影響を与える。現在の理論では、骨に対する腸内細菌叢の作用は、腸と骨の直接的なシグナル伝達軸を通じて起こることを示唆している。しかし、我々の先行研究は、腸/肝臓のシグナル伝達軸が骨に対する腸内細菌叢の影響に寄与していることを支持している。我々の目的は、思春期ニキビの全身性抗生物質治療薬であるミノサイクリンが思春期/思春期後の骨格成熟に及ぼす影響を調査することである。性別を一致させた特定病原体フリー（SPF）および無菌（GF）C57BL/6Tマウスに、臨床的に適切な量のミノサイクリンを6-12週齢から投与した。ミノサイクリンは、SPFマウスでは腸内細菌叢の異種交配を引き起こし、骨格成熟を阻害したが、GFマウスでは骨格表現型に変化はなかった。SPFマウスにミノサイクリンを投与すると、腸管ファルネソイドX受容体/線維芽細胞増殖因子15軸（全身の胆汁酸の恒常性を支える腸/肝内分泌軸）が破壊された。ミノサイクリン処理したSPFマウスは、ファルネソイドX受容体（FXR）アンタゴニストである血清共役胆汁酸の増加、骨芽細胞機能の抑制、骨量の減少、骨微細構造および耐骨折性の低下が認められた。ミノサイクリンで治療したSPFマウスの血清胆汁酸プロファイルで骨芽細胞を刺激すると、FXRシグナルの減衰を介した生体内で見られる骨形成抑制の表現型が再現された。本研究により、胆汁酸は、骨に対する腸内細菌叢の影響に寄与する腸/肝臓シグナル作用の新規メディエーターとなる可能性があることが示された。

Antibiotic-induced shifts in the indigenous gut microbiota influence normal skeletal maturation. Current theory implies that gut microbiota actions on bone occur through a direct gut/bone signaling axis. However, our prior work supports that a gut/liver signaling axis contributes to gut microbiota effects on bone. Our purpose was to investigate the effects of minocycline, a systemic antibiotic treatment for adolescent acne, on pubertal/postpubertal skeletal maturation. Sex-matched specific pathogen-free (SPF) and germ-free (GF) C57BL/6T mice were administered a clinically relevant minocycline dose from age 6-12 weeks. Minocycline caused dysbiotic shifts in the gut bacteriome and impaired skeletal maturation in SPF mice but did not alter the skeletal phenotype in GF mice. Minocycline administration in SPF mice disrupted the intestinal farnesoid X receptor/fibroblast growth factor 15 axis, a gut/liver endocrine axis supporting systemic bile acid homeostasis. Minocycline-treated SPF mice had increased serum conjugated bile acids that were farnesoid X receptor (FXR) antagonists, suppressed osteoblast function, decreased bone mass, and impaired bone microarchitecture and fracture resistance. Stimulating osteoblasts with the serum bile acid profile from minocycline-treated SPF mice recapitulated the suppressed osteogenic phenotype found in vivo, which was mediated through attenuated FXR signaling. This work introduces bile acids as a potentially novel mediator of gut/liver signaling actions contributing to gut microbiota effects on bone.