食餌性ケトン体による巨核球のヒストンアセチル化促進は化学療法による血小板減少を緩和する

Dietary ketone body-escalated histone acetylation in megakaryocytes alleviates chemotherapy-induced thrombocytopenia.

抄録

化学療法による血小板減少症（CIT）は、がん患者において治療成績や生存率を低下させる深刻な合併症である。臨床的には、血小板減少症に対する治療オプションは、重篤な副作用と高い経済的負担によって制限されています。今回、我々は、ケトジェニック食が血小板増多を起こすことなく、動物およびヒトにおいてCITを緩和することを実証した。メカニズム的には、ケトジェニック食による循環β-ヒドロキシ酪酸（β-OHB）が骨髄巨核球のヒストンH3アセチル化を増加させることがわかった。機能獲得・喪失実験により、3-β-ヒドロキシ酪酸脱水素酵素（BDH）を介したケトン体代謝がヒストンアセチル化を促進し、血小板生合成遺伝子の転写を促進し血小板造血を誘導するという明確な役割が判明した。巨核球特異的ケトン体輸送体モノカルボン酸トランスポーター1（MCT1）の遺伝的枯渇やMCT1の薬理学的ターゲティングは、マウスにおいてβ-OHBによる血小板造血を阻害した。ケトジェネシス促進食は、マウスモデルにおいてCITを緩和した。さらに、健康なボランティアにおいて、ケトジェニック食は血小板症を引き起こすことなく血小板数を緩やかに増加させ、がん患者においてケトジェニックなライフスタイルはCITと逆相関することがわかった。これらの結果から、巨核球におけるケトン体-MCT1-BDH-ヒストンアセチル化-血小板新生軸のメカニズムが明らかになり、CIT対策として無毒で低コストの食事介入を提案することができました。

Chemotherapy-induced thrombocytopenia (CIT) is a severe complication in patients with cancer that can lead to impaired therapeutic outcome and survival. Clinically, therapeutic options for CIT are limited by severe adverse effects and high economic burdens. Here, we demonstrate that ketogenic diets alleviate CIT in both animals and humans without causing thrombocytosis. Mechanistically, ketogenic diet-induced circulating β-hydroxybutyrate (β-OHB) increased histone H3 acetylation in bone marrow megakaryocytes. Gain- and loss-of-function experiments revealed a distinct role of 3-β-hydroxybutyrate dehydrogenase (BDH)-mediated ketone body metabolism in promoting histone acetylation, which promoted the transcription of platelet biogenesis genes and induced thrombocytopoiesis. Genetic depletion of the megakaryocyte-specific ketone body transporter monocarboxylate transporter 1 (MCT1) or pharmacological targeting of MCT1 blocked β-OHB-induced thrombocytopoiesis in mice. A ketogenesis-promoting diet alleviated CIT in mouse models. Moreover, a ketogenic diet modestly increased platelet counts without causing thrombocytosis in healthy volunteers, and a ketogenic lifestyle inversely correlated with CIT in patients with cancer. Together, we provide mechanistic insights into a ketone body-MCT1-BDH-histone acetylation-platelet biogenesis axis in megakaryocytes and propose a nontoxic, low-cost dietary intervention for combating CIT.