ミトコンドリア TCA サイクル酵素の核内局在は、ヒストンアセチル化を介して多能性を調節する

Nuclear localization of mitochondrial TCA cycle enzymes modulates pluripotency via histone acetylation.

抄録

多能性幹細胞は、再生医療や発生生物学研究において大きな期待が寄せられている。トリカルボン酸（TCA）サイクル中間体を含むミトコンドリアの代謝産物は、多能性において重要な役割を果たすことが報告されています。ここでは、体細胞の初期化、プライムからナイーブへの移行、トーティブ獲得において、Pdha1、Pcb、Aco2、Cs、Idh3a、Ogdh、Sdha、Mdh2などのTCAサイクル酵素が核に転移していることを明らかにした。核局在化した TCA サイクル酵素 Pdha1, Pcb, Aco2, Cs, Idh3a は体細胞の初期化および primed-to-naive への移行を促進する。また、核局在型TCAサイクル酵素、特に核内標的型Pdha1は、多能性幹細胞における2細胞プログラムを促進することがわかった。核内Pdha1は、核内のアセチルCoAと代謝物プールを増加させ、ヒストンH3アセチル化を促進することにより、多能性遺伝子におけるクロマチンリモデリングを導くというメカニズムである。この結果は、多能性獲得の異なる状態において、ミトコンドリアから核への逆行性シグナル伝達モードを構成する、多能性のエピジェネティックな制御におけるミトコンドリアTCAサイクル酵素の重要な役割を明らかにするものであった。

Pluripotent stem cells hold great promise in regenerative medicine and developmental biology studies. Mitochondrial metabolites, including tricarboxylic acid (TCA) cycle intermediates, have been reported to play critical roles in pluripotency. Here we show that TCA cycle enzymes including Pdha1, Pcb, Aco2, Cs, Idh3a, Ogdh, Sdha and Mdh2 are translocated to the nucleus during somatic cell reprogramming, primed-to-naive transition and totipotency acquisition. The nuclear-localized TCA cycle enzymes Pdha1, Pcb, Aco2, Cs, Idh3a promote somatic cell reprogramming and primed-to-naive transition. In addition, nuclear-localized TCA cycle enzymes, particularly nuclear-targeted Pdha1, facilitate the 2-cell program in pluripotent stem cells. Mechanistically, nuclear Pdha1 increases the acetyl-CoA and metabolite pool in the nucleus, leading to chromatin remodeling at pluripotency genes by enhancing histone H3 acetylation. Our results reveal an important role of mitochondrial TCA cycle enzymes in the epigenetic regulation of pluripotency that constitutes a mitochondria-to-nucleus retrograde signaling mode in different states of pluripotent acquisition.