酸化ストレスはエンドトキシン耐性を阻害し、歯周炎に影響する可能性がある

Oxidative Stress Inhibits Endotoxin Tolerance and May Affect Periodontitis.

抄録

歯周病は、デンタルバイオフィルムの形成不全と宿主の炎症反応によって引き起こされます。疾患の進行には、細菌が産生するプロテアーゼやリポポリサッカライド（LPS）など、様々な病原因子が関与している。エンドトキシン耐性は、LPSなどのエンドトキシンによる長時間の刺激に対して、炎症を持続させ、組織再生を促進する骨髄系細胞の機能である。エンドトキシン耐性の役割は、様々な慢性炎症性疾患において注目されているが、歯周病におけるその役割は未だ解明されていない。歯周病の主要なリスクファクターの一つである酸化ストレスは、様々なメカニズムで疾患の進行を促進するが、そのうちの一部しかわかっていない。エンドトキシン耐性に対する酸化ストレスの影響はまだ研究されておらず、エンドトキシン耐性調節は酸化ストレスが歯周病に影響を与える新たなメカニズムである可能性があると推測された。本研究では、酸化ストレスがエンドトキシン耐性に及ぼす影響と、エンドトキシン耐性が歯周炎進行に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。マウスの腹膜マクロファージと過酸化水素（HO）を用いて、エンドトキシン耐性に対する酸化ストレスの影響をin vitroで解析した。その結果、酸化ストレスは、Toll様受容体（TLR）シグナルのLPS惹起陰性制御因子をダウンレギュレートすることにより、マクロファージにおけるLPSによるエンドトキシン耐性を、少なくとも部分的に阻害することがわかった。アスコルビン酸の生合成ができないSMP30KOマウスを用いて、新しい酸化ストレスマウスモデルを確立した。このモデルを用いて、酸化ストレスがin vivoのマクロファージにおけるエンドトキシン耐性能を低下させることを明らかにした。さらに、酸化ストレスマウスでは、歯肉のエンドトキシン耐性関連遺伝子やTLRシグナル陰性制御因子の発現が低下し、結紮器誘発性歯周炎の症状が悪化した。このことから、酸化ストレスがエンドトキシン耐性阻害を介して歯周炎進行に寄与している可能性が示唆された。

Periodontal disease is caused by dysbiosis of the dental biofilm and the host inflammatory response. Various pathogenic factors, such as proteases and lipopolysaccharides (LPSs) produced by bacteria, are involved in disease progression. Endotoxin tolerance is a function of myeloid cells, which sustain inflammation and promote tissue regeneration upon prolonged stimulation by endotoxins such as LPS. The role of endotoxin tolerance is gaining attention in various chronic inflammatory diseases, but its role in periodontal disease remains elusive. Oxidative stress, one of the major risk factors for periodontal disease, promotes disease progression through various mechanisms, of which only some are known. The effect of oxidative stress on endotoxin tolerance has not yet been studied, and we postulated that endotoxin tolerance regulation may be an additional mechanism through which oxidative stress influences periodontal disease. This study aimed to reveal the effect of oxidative stress on endotoxin tolerance and that of endotoxin tolerance on periodontitis progression. The effect of oxidative stress on endotoxin tolerance was analyzed in vitro using peritoneal macrophages of mice and hydrogen peroxide (HO). The results showed that oxidative stress inhibits endotoxin tolerance induced by LPS in macrophages, at least partially, by downregulating LPS-elicited negative regulators of Toll-like receptor (TLR) signaling. A novel oxidative stress mouse model was established using SMP30KO mice incapable of ascorbate biosynthesis. Using this model, we revealed that oxidative stress impairs endotoxin tolerance potential in macrophages in vivo. Furthermore, gingival expression of endotoxin tolerance-related genes and TLR signaling negative regulators was decreased, and symptoms of ligature-induced periodontitis were aggravated in the oxidative stress mouse model. Our findings suggest that oxidative stress may contribute to periodontitis progression through endotoxin tolerance inhibition.