多剤耐性回復と転移抑制のためのソノダイナミックセラピーによる腫瘍のエネルギー代謝障害をナノ化した

Nanoenabled Tumor Energy Metabolism Disorder via Sonodynamic Therapy for Multidrug Resistance Reversal and Metastasis Inhibition.

抄録

がんの多剤耐性（MDR）は、化学療法の失敗をもたらす重要な理由である。MDRの主なメカニズムとして、過剰発現したP-糖タンパク質（P-gp）がアデノシン三リン酸（ATP）を利用して、化学療法薬を細胞外に積極的に送り出すことが挙げられます。また、薬剤耐性腫瘍細胞（DRTC）の代謝リプログラミングは、特有の低酸素微小環境を悪化させ、腫瘍の転移と再発を促進する。そこで、我々は、DRTCのエネルギー代謝障害と薬剤耐性変化を誘導する新しいソノダイナミックセラピー（SDT）パラダイムを提案する。コアに酸素を吸着するパーフルオロペンタン（PFP）を用い、デリバリーキャリアシェルとしてリポソームにヘマトポルフィリンモノメチルエーテル（HMME）とパクリタキセル（PTX）を取り込むターゲティングペプチド（CGNKRTR）を結合したUS制御の「ナノ対応エネルギー代謝ジャマー」（TL@HPN）を設計する。超音波/光音響イメージング（PAI/USI）を用いたTL@HPNは、超音波（US）をトリガーとして薬物と酸素の放出を精密に制御し、低酸素の微小環境を減衰させました。SDTは腫瘍組織の活性酸素種（ROS）を増加させ、ミトコンドリアアポトーシスを優先的に誘導し、免疫原性細胞死（ICD）を最大化させた。持続的に上昇する酸化ストレスレベルは、呼吸鎖の酸化還元バランスと電子伝達を破壊することにより、ATP産生を阻害し、P-gp発現をダウンレギュレートする。PD-1/PD-L1と組み合わせたTL@HPNの自己免疫活性化と腫瘍転移抑制の効果を変化させ、SDTを介した腫瘍エネルギー代謝の利用を拡大するための実用的戦略を提供した。

Cancer multidrug resistance (MDR) is an important reason that results in chemotherapy failure. As a main mechanism of MDR, overexpressed P-glycoprotein (P-gp) utilizes adenosine triphosphate (ATP) to actively pump chemotherapy drugs out of cells. In addition, metabolic reprogramming of drug-resistant tumor cells (DRTCs) exacerbates the specific hypoxic microenvironment and promotes tumor metastasis and recurrence. Therefore, we propose a novel sonodynamic therapy (SDT) paradigm to induce energy metabolism disorder and drug resistance change of DRTCs. A US-controlled "Nanoenabled Energy Metabolism Jammer" (TL@HPN) is designed using perfluoropentane (PFP) adsorbing oxygen in the core, and a targeting peptide (CGNKRTR) is attached to the liposome as the delivery carrier shell to incorporate hematoporphyrin monomethyl ether (HMME) and paclitaxel (PTX). The TL@HPN with ultrasonic/photoacoustic imaging (PAI/USI) precisely controlled the release of drugs and oxygen after being triggered by ultrasound (US), which attenuated the hypoxic microenvironment. SDT boosted the reactive oxygen species (ROS) content in tumor tissues, preferentially inducing mitochondrial apoptosis and maximizing immunogenic cell death (ICD). Persistently elevated oxidative stress levels inhibited ATP production and downregulated P-gp expression by disrupting the redox balance and electron transfer of the respiratory chain. We varied the effect of TL@HPN combined with PD-1/PD-L1 to activate autoimmunity and inhibit tumor metastasis, providing a practical strategy for expanding the use of SDT-mediated tumor energy metabolism.