SPARCはc-Fosのおとりカウンターパートであり、脂肪形成を抑制することにより骨髄間質細胞の骨芽細胞分化に関係している

SPARC is a decoy counterpart for c‑Fos and is associated with osteoblastic differentiation of bone marrow stromal cells by inhibiting adipogenesis.

抄録

システインに富む酸性分泌タンパク質(SPARC)は、基底膜タンパク質40あるいはオステオネクチンとも呼ばれ、非コラーゲン性タンパク質として骨組織に豊富に存在するだけでなく、非石灰化組織にも偏在的に発現しているマチ細胞性タンパク質である。SPARCは細胞内に存在し、この遺伝子を破壊すると骨形成が抑制され、脂肪組織が増加することが報告されている。しかし、SPARCが脂肪形成を抑制するメカニズムは不明である。本研究では、骨髄間質細胞株ST2を用いて、脂肪形成におけるSPARCの細胞内機能を評価した。SPARC産生の低いST2細胞をクローニングすると、内在性activator protein-1 (AP-1)活性が著しく高く、ミネラル化結節形成が有意に低下し、脂質蓄積が親ST2細胞と比較して有意に増加した。分泌型SPARCに野生型Sparcまたはプレプロトリプシンのシグナルペプチド配列を付加したものを、SPARC低含有ST2細胞に強制発現させたところ、AP-1転写活性が有意に低下した。を用いて産生したリコンビナントSPARCは、c-Fosには特異的に結合したがc-Junには結合せず、c-Fos/c-JunのTPA応答エレメント配列への結合を阻害した。これらのデータから、SPARCは細胞外から細胞内に取り込まれ、c-Fosのおとり役として細胞内で役割を果たしていること、また脂肪新生を阻害することで骨芽細胞新生に関与していることが示唆された。これらの知見は、再生医療に新たな知見を与えるかもしれない。

Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC), also called basement‑membrane protein 40 or osteonectin, is a matricellular protein that is abundant not only in bone tissue as a non‑collagenous protein but is also ubiquitously expressed in non‑calcified tissue. SPARC is located intracellularly and disruption of the gene has been reported to reduce bone formation and increase fat tissue; however, the mechanism by which SPARC inhibits adipogenesis remains unclear. The present study evaluated the intracellular function of SPARC in adipogenesis using the bone marrow stromal cell line ST2. When ST2 cells with low SPARC production were cloned, intrinsic activator protein‑1 (AP‑1) activity was markedly higher, mineralized nodule formation was significantly lower and lipid accumulation was significantly increased compared with in the parental ST2 cells. Forced expression of secreted SPARC with the signal peptide‑coding sequences of wild‑type Sparc or preprotrypsin in SPARC‑low ST2 cells significantly reduced AP‑1 transcription activity; however, these reductions were not observed in the absence of signal peptide sequences. Recombinant SPARC, produced using , specifically bound to c‑Fos but not c‑Jun and inhibited the binding of c‑Fos/c‑Jun to a TPA‑response element sequence. These data suggested that SPARC was incorporated into the cells from the extracellular spaces and serves an intracellular role as a decoy counterpart for c‑Fos, as well as being associated with osteoblastogenesis through the inhibition of adipogenesis. These findings may provide new insights into regenerative medicine.