アルツハイマー病治療の有望な標的であるRgpBギンギパインの阻害に関する計算科学的研究

Computational Study of the Inhibition of RgpB Gingipain, a Promising Target for the Treatment of Alzheimer's Disease.

抄録

アルツハイマー病は、高齢者人口の世界的な増加や効率的な治療法の欠如から、生物医学にとって最も野心的な課題の一つである。治療法を開発するための最近の試みの一つは、システイン・プロテアーゼRgpBを有望な薬物標的として指摘するものである。この試みでは、この酵素の低分子共有結合阻害剤がいくつか提案されている。ここでは、最も有望な報告化合物の阻害メカニズムについて、原子レベルでの計算化学的研究を報告する。そのうちの6種類について分子動力学シミュレーションを行い、タンパク質の活性部位における結合エネルギーを計算した。接触マップと相互作用エネルギーを残基ごとに分解し、酵素との重要な相互作用を明らかにした。最後に、量子力学／分子動力学（QM/MM）分子動力学（MD）シミュレーションを行い、これらの薬剤候補が共有結合で複合体を形成し、RgpBプロテアーゼを阻害する反応メカニズムを評価した。この結果は、アルツハイマー病治療のための将来的かつ効率的な阻害剤の再設計のための指針となる。

Alzheimer's disease represents one of the most ambitious challenges for biomedical sciences due to the growing number of cases worldwide in the elderly population and the lack of efficient treatments. One of the recent attempts to develop a treatment points to the cysteine protease RgpB as a promising drug target. In this attempt, several small-molecule covalent inhibitors of this enzyme have been proposed. Here, we report a computational study at the atomic level of the inhibition mechanism of the most promising reported compounds. Molecular dynamics simulations were performed on six of them, and their binding energies in the active site of the protein were computed. Contact maps and interaction energies were decomposed by residues to disclose those key interactions with the enzyme. Finally, quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) molecular dynamics (MD) simulations were performed to evaluate the reaction mechanism by which these drug candidates lead to covalently bound complexes, inhibiting the RgpB protease. The results provide a guide for future re-design of prospective and efficient inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease.