DNAメチル化年齢の加速は糖尿病合併症リスクと関連する

DNA methylation age acceleration is associated with risk of diabetes complications.

抄録

背景:

2型糖尿病（T2D）患者は細小および大血管合併症のリスクがある。合併症に特に罹患しやすい患者を対象とした予防を改善するためには、実施可能なリスクスコアが必要である。エピジェネティック時計はDNAメチル化プロファイルを用いて個人の生物学的年齢を推定する。

BACKGROUND: Patients with Type 2 diabetes mellitus (T2D) are at risk for micro- and macrovascular complications. Implementable risk scores are needed to improve targeted prevention for patients that are particularly susceptible to complications. The epigenetic clock estimates an individual's biological age using DNA methylation profiles.

方法:

本研究では、GendAge研究の一環として、ベースライン評価から平均7.4年後に再検査を受けたBerlin Aging Study IIの高齢者を調査した。DNAメチル化年齢（DNAmA）およびDNAmA加速度（DNAmAA）は、7-CpG時計（両時点で利用可能、n=1,071）、Horvathの時計、Hannumの時計、PhenoAgeおよびGrimAge（追跡調査時のみ利用可能、n=1,067）を用いて算出した。T2Dに関連する合併症はDiabetes Complications Severity Index（DCSI）で評価した。

METHODS: In this study, we examined older adults of the Berlin Aging Study II that were reexamined on average 7.4 years after baseline assessment as part of the GendAge study. DNA methylation age (DNAmA) and its deviation from chronological age DNAmA acceleration (DNAmAA) were calculated with the 7-CpG clock (available at both timepoints, n = 1,071), Horvath's clock, Hannum's clock, PhenoAge and GrimAge (available at follow-up only, n = 1,067). T2D associated complications were assessed with the Diabetes Complications Severity Index (DCSI).

結果:

経口ブドウ糖負荷試験結果とHannumおよびPhenoAge DNAmAAとの間に統計学的に有意な関連が認められた。PhenoAgeは空腹時血糖とも関連していた。一方、横断的解析ではDNAmAAとT2D診断との間に共変量調整後の関連は認められなかった。しかし、縦断的解析によると、男性T2D患者では、ベースライン時の7-CpG DNAmAAが1年増えるごとに、追跡期間中に1つ以上の合併症を新たに発症したり、すでに発症している合併症が悪化したりする確率が11％上昇した。この関連は共変量調整後も持続した（OR=1.11、p=0.045、n=56）。

RESULTS: We report on a statistically significant association between oral glucose tolerance test results and Hannum and PhenoAge DNAmAA. PhenoAge was also associated with fasting glucose. In contrast, we found no cross-sectional association after covariate adjustment between DNAmAA and a diagnosis of T2D. However, longitudinal analyses showed that every additional year of 7-CpG DNAmAA at baseline increased the odds for developing one or more additional complications or worsening of an already existing complication during the follow-up period by 11% in male participants with T2D. This association persisted after covariate adjustment (OR = 1.11, p = 0.045, n = 56).

結論:

本研究の結果は、まだ独立した検証は必要であるが、合併症の発症リスクが高い糖尿病患者の同定に7-CpG時計が有用であるという有望なエビデンスを示した。

CONCLUSION: Although our results remain to be independently validated, this study shows promising evidence of utility of the 7-CpG clock in identifying patients with diabetes who are at high risk for developing complications.

視力、腎機能、心血管機能の低下は糖尿病に関連した合併症のほんの一例に過ぎない。しかし、すべての患者がこれらの合併症を発症するわけではなく、合併症発症リスクの高い患者を早期に発見することが望まれる。本研究では、DNAの可逆的修飾に基づくマーカーを糖尿病とその合併症との関連で検討した。我々のデータセットでは、これらのバイオマーカーのひとつが、約7年間にわたる糖尿病合併症の発症を予測できることがわかった。この結果が他の研究でも確認されれば、将来合併症を発症するリスクの高い糖尿病患者を特定するのに役立つかもしれない。

Deterioration of vision, kidney function and cardiovascular function are just a few examples of diabetes-related complications. However, not all patients develop these complications, and it is desirable to detect patients that have a high risk for the complications early. In this study, we examine markers, which are based on reversible modifications of the DNA, in the context of diabetes and its complications. We found that one of these biomarkers is able to predict the development of diabetes complications over a period of about seven years in our dataset. If these results can be confirmed in other studies, our findings might help physicians to identify patients with diabetes that have an increased risk for developing complications in the future.