慢性炎症性疼痛モデルラットにおける内因性オピオイド依存性と潜伏感作の関連性の証明

Evidence for Endogenous Opioid Dependence Related to Latent Sensitization in a Rat Model of Chronic Inflammatory Pain.

抄録

完全フロイントアジュバント（CFA）注射による慢性炎症性疼痛モデルマウスを用いた研究から、内因性オピオイドシグナルが構成的に活性化されると、疼痛感作を抑制する内因性鎮痛メカニズムとして機能するほか、内因性オピオイド依存の状態も生じることが示された。マウスとラットでは、疼痛生物学や嗜癖行動に関する種差があるため、本研究では、内因性オピオイド鎮痛と内因性オピオイド依存が共存することが、同種のラットモデルでも特徴的であるかどうかを検討した。この目的のため、CFAで傷害を受けたWistarラットに、疼痛寛解期にオピオイド受容体逆作用薬naltrexone（NTX）を3mg/kgまたは10mg/kg投与し、60分間モニターして離脱行動の可能性について検討した。3mg/kgの場合、NTXは機械的アロディニアの復活を誘発するほか、眼瞼下垂の明確な出現をもたらし、歯のチャターとリアリングの発生にわずかだが有意な変化がみられた。一方、10 mg/kgのNTXは3 mg/kgに比べ、疼痛感作を解除することができず、眼瞼下垂の誘発レベルも有意に低かった。ラットCFAモデルで観察されたこのようなNTXに関連した反応パターンは、これまでマウスCFAモデルで説明されていたパターンと大きく異なるようです。このことは、マウスとラットは薬理学的反応において同一ではないという知識を支持し、前臨床疼痛研究目的のために、問われている科学的問題に応じて適切な種を選択することの重要性を強調するものである。

Studies performed in a mouse model of chronic inflammatory pain induced by intraplantar injection of complete Freund's adjuvant (CFA) have shown that constitutive activation of the endogenous opioid signaling, besides serving as a mechanism of endogenous analgesia that tonically represses pain sensitization, also generates a state of endogenous opioid dependence. Since species-related differences concerning pain biology and addictive behaviors occur between mice and rats, the present study explored whether the coexistence of endogenous opioid analgesia and endogenous opioid dependence also characterizes a homologous rat model. To this aim, CFA-injured Wistar rats were treated with either 3 mg/kg or 10 mg/kg of the opioid receptor inverse agonist naltrexone (NTX) during the pain remission phase and monitored for 60 min for possible withdrawal behaviors. At 3 mg/kg, NTX, besides inducing the reinstatement of mechanical allodynia, also caused a distinct appearance of ptosis, with slight but nonsignificant changes to the occurrence of teeth chatters and rearing. On the other hand, 10 mg/kg of NTX failed to unmask pain sensitization and induced significantly lower levels of ptosis than 3 mg/kg. Such an NTX-related response pattern observed in the rat CFA model seems to differ substantially from the pattern previously described in the mouse CFA model. This supports the knowledge that mice and rats are not identical in terms of pharmacological response and stresses the importance of choosing the appropriate species for preclinical pain research purposes depending on the scientific question being asked.