ポルフィロモナス・ジンジバリス由来の細胞外小胞は三叉神経を介した認知機能障害を引き起こす

Extracellular vesicles derived from Porphyromonas gingivalis induce trigeminal nerve-mediated cognitive impairment.

抄録

はじめに:

ポルフィロモナス・ジンジバリス（PG）感染歯周炎はアルツハイマー病（AD）の発症と密接な関係がある。PG由来の細胞外小胞（pEV）には、ジンジパイン（GP）やリポ多糖（LPS）などの炎症を誘発する病原因子が含まれている。

INTRODUCTION: Porphyromonas gingivalis (PG)-infected periodontitis is in close connection with the development of Alzheimer's disease (AD). PG-derived extracellular vesicles (pEVs) contain inflammation-inducing virulence factors, including gingipains (GPs) and lipopolysaccharide (LPS).

目的:

PGがどのように認知機能低下を引き起こすかを理解するために、マウスにおける歯周炎の病因および認知機能障害に対するPGおよびpEVの影響を調べた。

OBJECTIVES: To understand how PG could cause cognitive decline, we investigated the effects of PG and pEVs on the etiology of periodontitis and cognitive impairment in mice.

方法:

認知行動は、Y迷路および新規物体認識課題で測定した。バイオマーカーはELISA、qPCR、免疫蛍光アッセイ、パイロシークエンシングを用いて測定した。

METHODS: Cognitive behaviors were measured in the Y-maze and novel object recognition tasks. Biomarkers were measured using ELISA, qPCR, immunofluorescence assay, and pyrosequencing.

結果:

pEVは神経毒性GP、炎症誘発性フィンブリアタンパク質、LPSを含んでいた。PGまたはpEVを経口摂取させずに歯肉に曝露すると、歯周炎が生じ、記憶障害様の行動が誘発された。PGまたはpEVの歯肉曝露は、歯周組織および海馬組織におけるTNF-αの発現を増加させた。また、海馬のGPIba1、LPSIba1、NF-κBIba1細胞数を増加させた。歯肉に曝露したPGまたはpEVは、BDNF、クローディン-5、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体の発現およびBDNFNeuN細胞数を減少させた。歯肉から露出したフルオレセイン-5-イソチオシアネート標識pEV（F-pEV）は三叉神経節と海馬で検出された。しかし、右三叉神経切除により、歯肉注射したF-EVの右三叉神経節への移行は抑制された。歯肉から曝露されたPGまたはpEVは血中LPSおよびTNF-α濃度を上昇させた。さらに、これらは大腸炎と腸内細菌異常症を引き起こした。

RESULTS: pEVs contained neurotoxic GPs and inflammation-inducible fimbria protein and LPS. Gingivally exposed, but not orally gavaged, PG or pEVs caused periodontitis and induced memory impairment-like behaviors. Gingival exposure to PG or pEVs increased TNF-α expression in the periodontal and hippocampus tissues. They also increased hippocampal GPIba1, LPSIba1, and NF-κBIba1 cell numbers. Gingivally exposed PG or pEVs decreased BDNF, claudin-5, and N-methyl-D-aspartate receptor expression and BDNFNeuN cell number. Gingivally exposed fluorescein-5-isothiocyanate-labeled pEVs (F-pEVs) were detected in the trigeminal ganglia and hippocampus. However, right trigeminal neurectomy inhibited the translocation of gingivally injected F-EVs into the right trigeminal ganglia. Gingivally exposed PG or pEVs increased blood LPS and TNF-α levels. Furthermore, they caused colitis and gut dysbiosis.

結論:

歯肉に感染したPG、特にpEVは、歯周炎に伴う認知機能低下を引き起こす可能性がある。PG産物であるpEVsおよびLPSは、それぞれ三叉神経経路および歯周血流経路を介して脳内に移行し、認知機能低下をもたらし、大腸炎および腸内細菌異常症を引き起こす可能性がある。したがって、pEVsは認知症の顕著な危険因子である可能性がある。

CONCLUSION: Gingivally infected PG, particularly pEVs, may cause cognitive decline with periodontitis. PG products pEVs and LPS may be translocated into the brain through the trigeminal nerve and periodontal blood pathways, respectively, resulting in the cognitive decline, which may cause colitis and gut dysbiosis. Therefore, pEVs may be a remarkable risk factor for dementia.