年代および生物学的年齢のエピジェネティック予測の精緻化

Refining epigenetic prediction of chronological and biological age.

抄録

背景:

エピジェネティック時計は、年代（cAge）と生物学的年齢（bAge）の両方を追跡することができる。後者は通常、生理学的バイオマーカーと全死亡を含む不利な健康転帰のリスクによって定義される。コホートのサンプルサイズが大きくなるにつれて、cAgeとbAgeの推定値はより正確になる。ここでは、cAgeとbAgeの正確なエピジェネティック予測因子を開発し、同時にそれらのエピゲノム構造についての理解を深めることを目的とする。

BACKGROUND: Epigenetic clocks can track both chronological age (cAge) and biological age (bAge). The latter is typically defined by physiological biomarkers and risk of adverse health outcomes, including all-cause mortality. As cohort sample sizes increase, estimates of cAge and bAge become more precise. Here, we aim to develop accurate epigenetic predictors of cAge and bAge, whilst improving our understanding of their epigenomic architecture.

方法:

まず、年代と全死因死亡率の大規模エピゲノムワイド関連研究（EWAS）を実施した（N=18,413）。次に、cAge予測因子を作成するために、Generation Scotland研究、1921年と1936年のLothian Birth Cohorts（LBC）、およびデータが公開されている他の8つのコホートから得られた24,674人の参加者のメチル化データを用いた。さらに、スコットランド世代コホート（1214人の死亡が観察された）を用いて、bAgeの代理として全死亡までの時間の予測因子を訓練した。この目的のために、109の血漿タンパク質と、現在最も優れたエピジェネティックな生存予測因子の一つであるGrimAgeの8つの構成部分について、エピジェネティックなサロゲート（EpiScores）を用いる。このbAge予測因子を4つの外部コホート（LBC1921、LBC1936、Framingham Heart Study、Women's Health Initiative study）で検証した。

METHODS: First, we perform large-scale (N = 18,413) epigenome-wide association studies (EWAS) of chronological age and all-cause mortality. Next, to create a cAge predictor, we use methylation data from 24,674 participants from the Generation Scotland study, the Lothian Birth Cohorts (LBC) of 1921 and 1936, and 8 other cohorts with publicly available data. In addition, we train a predictor of time to all-cause mortality as a proxy for bAge using the Generation Scotland cohort (1214 observed deaths). For this purpose, we use epigenetic surrogates (EpiScores) for 109 plasma proteins and the 8 component parts of GrimAge, one of the current best epigenetic predictors of survival. We test this bAge predictor in four external cohorts (LBC1921, LBC1936, the Framingham Heart Study and the Women's Health Initiative study).

結果:

EWASからの線形および非線形の年齢とCpGの関連、エラスティックネット回帰の前段階での特徴の選択、およびLOCO（leave-one-cohort-out）クロスバリデーションの枠組みを通して、我々は2.3年の絶対誤差の中央値でcAge予測を得た。我々のbAge予測因子は、生存との関連性の強さの点で、GrimAgeをわずかに上回ることがわかった（HR=1.47 [1.40, 1.54]、p=1.08×10、HR=1.52 [1.44, 1.59]、p=2.20×10）。最後に、エピゲノム全体のCpG-年齢相関を可視化するオンラインツールであるMethylBrowsRを紹介する。

RESULTS: Through the inclusion of linear and non-linear age-CpG associations from the EWAS, feature pre-selection in advance of elastic net regression, and a leave-one-cohort-out (LOCO) cross-validation framework, we obtain cAge prediction with a median absolute error equal to 2.3 years. Our bAge predictor was found to slightly outperform GrimAge in terms of the strength of its association to survival (HR = 1.47 [1.40, 1.54] with p = 1.08 × 10, and HR = 1.52 [1.44, 1.59] with p = 2.20 × 10). Finally, we introduce MethylBrowsR, an online tool to visualise epigenome-wide CpG-age associations.

結論:

複数の大規模データセット、EpiScores、非線形DNAm効果、特徴選択への新たなアプローチを統合することで、血液をベースとした生物学的および年代的年齢のエピジェネティック予測が改善された。

CONCLUSIONS: The integration of multiple large datasets, EpiScores, non-linear DNAm effects, and new approaches to feature selection has facilitated improvements to the blood-based epigenetic prediction of biological and chronological age.